蓝玉从军的时候，一开始在开平王常遇春帐下效力，就任管军镇抚，做事很有胆有谋，面临敌人勇敢，只要征战都是成功的。常遇春多次在朱元璋面前夸奖蓝玉，后因屡战积功，由管军镇抚升任千户和指挥使，后升任大都督府佥事。
洪武四年（1371年），蓝玉随征西将军傅友德出征四川，攻克锦里（今四川成都）。
洪武五年（1372年），朱元璋第二次北征沙漠之战中，蓝玉隶属徐达之中路军。徐达以都督佥事，蓝玉为先锋官，开始先出雁门关，在野马川（今克鲁伦河，位于今中蒙边境）打败扩廓帖木儿游骑。又打败在土剌河（今土拉河，位于蒙古乌兰巴托西）扩廓的军队，扩廓逃去。
洪武七年（1374年），蓝玉又亲自带兵攻克占领兴和（今河北张北），俘获元国公贴里密赤等59人。
洪武十一年（1378年），蓝玉与沐英一起征讨西蕃的叛变动乱。
洪武十二年（1379年），蓝玉的军队大胜，班师还朝。同年，蓝玉被朱元璋封为永昌侯，俸禄二千五百石，并赐予世袭爵位的凭证。
洪武十四年（1381年），蓝玉用左副将军的官阶，跟随征南将军傅友德、右副将军沐英率领王师30万，向南征讨云南，蓝玉、沐英率领东路军一部分兵将，没有攻打就拿下昆明，元朝右丞观甫保出城投降，盘踞云南的残元势力也被消灭。同时，蓝玉又攻占大理，在曲靖擒获元廷平章达里麻，梁王在逃亡途中死去，滇地全部平定。战后评功，蓝玉功劳尤大，增加俸禄五百石，而且蓝玉之女被册封为蜀王朱椿妃。
洪武二十年（1387年），蓝玉被明太祖拜为征虏左副将军，以征虏左副将军身份随大将军冯胜北征元太尉纳哈出。二月初三日，冯胜率兵抵达通州（今北京），当得知庆州（今内蒙古巴林左旗索布力嘎）有元兵驻屯后，于是派遣蓝玉率领轻骑冒着大雪出兵，杀元廷平章果来，擒果来的儿子不兰奚，并得到了元廷的人马。后率军乘胜追击，当军队到纳哈出巢穴金山（今吉林双辽），纳哈出来假装投降，蓝玉等将领看出他的计谋并将其生擒，同时，纳哈的军队都归顺。
征讨期间，正碰到冯胜获罪，明朝廷命蓝玉“总管军事”，拜大将军，屯兵在蓟州（今天津蓟县），当时，顺帝之孙脱古思帖木儿即位，经常骚扰塞上。
洪武二十一年（1388年），蓝玉率领王师15万向北征讨，大军出大宁，进至庆州，探知元主在捕鱼儿海，蓝玉便抄近路星夜兼程赶到百眼井，此地离捕鱼儿海（今贝尔湖）四十里，仍不见敌兵，蓝玉想引兵返回。定远侯王弼说：“我们率军十多万人，深入漠北，毫无所获，就这样班师回朝的话，我们怎么去向皇上复命呢？”蓝玉说“：对呀。”便下令军队穴地而居，不见烟火，乘夜赶到捕鱼儿海南边。当时敌营还在海东北八十余里处，蓝玉命王弼为前锋，率骑兵迅速逼近敌营。敌人以为明军缺乏水草，不能深入，故未加防备，加上大风扬起沙尘，白天都看不见什么。所以，明军的行动，元军毫无察觉。王弼率军突然冲至敌营前，元军大惊，仓促迎战，大败，太尉蛮子等被杀，其部众皆降，仅元主与太子天保奴等数十骑逃走。蓝玉派精锐骑兵追击，但未追上，仅俘获其次子地保奴、妃嫔、公主以下百余人，后又追获吴王朵儿只、代王达里麻及平章以下官属三千人、男女七万七千余人，以及宝玺、符敕、金银印信等物品，马、驼、牛、羊十五万余头，并焚毁其甲仗蓄积无数。捷报奏传至京，皇帝大喜，赐诏奖励慰劳，将蓝玉比作卫青、李靖。蓝玉又攻占哈剌章营，获人、畜六万。班师回朝，晋升为凉国公。
洪武二十二年（1389年），蓝玉受命督修四川城池。
洪武二十三年（1390年）施南、忠建二宣抚司南蛮反叛，蓝玉奉命前往讨平。接着，又平定都匀（今属贵州），安抚司散毛诸洞，被加禄五百石，奉诏还乡。
洪武二十四年（1391年），朝廷再命蓝玉统领兰州、庄浪等七卫兵，追讨逃寇祁者孙，于是攻取西番罕东之地，当地首领哈昝等逃遁。时逢建昌指挥使月鲁帖木儿反叛，蓝玉又奉命率军征讨，当蓝玉率军赶到时，都指挥瞿能等已大破其众，月鲁逃往柏兴州。蓝玉乃派百户毛海诱捕月鲁父子，送往京城处死，又尽降其众。因此请求增设屯卫，太祖下诏许可。蓝玉复请征当地百姓为兵，讨伐朵甘、百夷，朱元璋下诏不许，蓝玉才班师回朝。
中山、开平二王死后，蓝玉多次统领大军，也多次立功，朱元璋对其优礼有加。蓝玉便日渐恣意骄横，蓄养了许多庄奴、义子，乘势横行霸道。蓝玉曾强占东昌民田，被御史查问，蓝玉大怒，将御史赶走。
蓝玉北征南返时，夜抵喜峰关，守关官吏没能及时开门接纳，蓝玉便纵兵毁关，破门而入，皇帝闻知，很不高兴。
又有人说他与元主的妃子有私，致使元妃羞愧自杀，皇帝为此切责蓝玉。当初，朱元璋本欲封蓝玉为梁国公，因蓝玉有这些过失，便将梁字改为凉，并命人将这些过失刻在世袭的凭证上。蓝玉犹不改过，侍奉皇上酒宴时口出傲语，军中将校升降进退，大权操于他一人，朱元璋多次责备他。蓝玉西征返回后，被封为太子太傅，蓝玉不愿位居宋、颍两公之下，说：“我难道不能做太师吗！”此后上奏言事，朱元璋大多不采纳他的建议，蓝玉越发怏怏不乐。
洪武二十六年（1393年），锦衣卫指挥蒋瓛告发蓝玉谋反，下狱鞫讯后，狱词称同景川侯曹震、鹤寿侯张翼、舳舻侯朱寿、定远侯王弼、东筦伯何荣及吏部尚书詹徽、户部侍郎傅友文等谋反，拟定乘朱元璋藉田时发动叛乱。正在巩固和加强中央集权的朱元璋深感不安，以谋反罪将其逮捕下狱，并被剥皮实草，抄家，灭三族，并株连蔓引，自公侯伯以至文武官员，被杀者约一万五千人。为警诫群臣，朱元璋手诏布告天下，并条例爰书（中国古代的一种司法文书。）为《逆臣录》。史称“蓝玉案”。
《明史》：“饶勇略，有大将才。”“治天下不可以无法，而草昧之时法尚疏，承平之日法渐密，固事势使然。论者每致慨于鸟尽弓藏，谓出于英主之猜谋，殊非通达治体之言也。夫当天下大定，势如磐石之安，指麾万里，奔走恐后，复何所疑忌而芟薙之不遗余力哉？亦以介胄之士桀骜难驯，乘其锋锐，皆能竖尺寸于疆场。迨身处富贵，志满气溢，近之则以骄恣启危机，远之则以怨望扞文网。人主不能废法而曲全之，亦出于不得已，而非以剪除为私计也。亮祖以下诸人，既昧明哲保身之几，又违制节谨度之道，骈首就僇，亦其自取焉尔。”
蔡东藩：“蓝玉与沐英，同事疆场，为明立勋，不一而足。捕鱼儿海一役，谋虽出于王弼，而从善如流，不为无功。自是残元余孽，陵夷衰微，数十年无边患，谁谓玉不足道者？乃身邀宠眷，志满气溢，既不能急流勇退，复不能恭让自全，遂致兔死狗烹，引颈就戮。明虽负德，蓝亦辜恩。藉非然者，玉氏子孙，亦何至不沐氏若乎？前后相照，一则食报身后，一则族灭生前，后之君子，可以知所处矣。”
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