1979年，考入解放军艺术学院表演系。
1983年，毕业于解放军艺术学院戏剧系，毕业后分配到新疆乌鲁木齐军区话剧团任演员。
1985年，首次在电影《二子开店》中参加演出。
1995年，因成功拍摄《无悔追踪》而走红。
1987年，调到北京军区战友话剧团。
1990年，刘佩琦在《女模特风波》中扮演一个大学生。
1991年，刘佩琦抓住了与张艺谋合作的机会，在影片《秋菊打官司》中出演了只有7场戏的小角色。
1994年，刘佩琦又凭借其在电影《二嫫》里的表演在洛加诺国际电影节上获得四项奖项。
1996年，刘佩琦又在《离开雷锋的日子》中扮演撞死雷锋的乔安山，该片创下当年票房纪录，此外刘佩琦还参加拍摄了《无悔追踪》等大量电视剧。
1996年，调入中央实验话剧院（中国国家话剧院），国家一级演员。
1997年，刘佩琦调到了中央实验话剧院，妻子孟天骄也从总机班调到了北影画报社，他们的事业也渐有起色。
2000年，刘佩琦与斯琴高娃、雷恪生，三位老戏骨合作出演《大宅门》，饰演三爷。
2001年，与尤勇、陈瑾等人主演的电视剧《大法官》，在剧中出演了一位处世不乱、内功深厚的很会做官的法院院长--陈默雷。
2002年，主演电视剧《团圆两家亲》，在片中刘佩琦、吕丽萍分饰男女主角，剧中他们扮演多年前的恋人，偶然的重逢不免让他们陷入了感情纠葛，而王刚在剧中是半路上杀出个程咬金，对“洋”味十足的面包房女老板吕丽萍情有独钟，于是土里土气的饺子馆老板刘佩琦心生醋意，一段啼笑皆非的故事就这样开始了。
2003年，刘佩琦将一改以往的小人物形象，在电视连续剧《强制执行》中出演法院院长白天。2003年与宁静、萧蔷等主演电视剧《大马帮》，饰演杨正才。
2004年，出演著名导演袁军导演的电视连续剧《红色娘子军》，饰演反面角色南霸天并与殷桃、王伟等主演合作。
2008年，主演电视剧《天下兄弟》，在剧中刘佩琦出演一个农民，有3个儿子。儿子的扮演者分别是聂远、吴健、董勇。聂远和吴健演的还是双胞胎。
2011年，主演电视剧《杨善洲》，饰演只为公家办事、不顾自家苦乐的“公家老爸”。
2012年，主演电影《雨中的树》，饰演程世新。2012年刘佩琦、沈丹萍领衔主演的电影《咱们的工会主席》，主演刘佩琦在桂林与王远文共同上班、下班，进企业、下车间，体验了工会主席的真实生活。
2013年，首次担任导演兼主演拍摄大型温情励志剧《幸福相依》，剧中斯琴高娃、祝希娟、雷恪生、王茜华等人的鼎力加盟，为该剧增色不少。同年，出演导演郭宝昌执导的话剧版《大宅门》，饰演让人又爱又恨的三爷白颖宇；4月刘佩琦在厦门拍唯美暖情剧《心肝宝贝》，并于剧中饰演严父，对纯朴的前女婿李冬阳颇为严苛。同年，刘佩琦与李雪健、陶慧敏共同主演家庭伦理剧《有你才幸福》，饰演康老师。
2014年，刘佩琦与陈道明、巩俐等主演张艺谋执导的电影《归来》；3月与刘劲、刘之冰、聂远等主演型革命战争题材电视剧《掩不住的阳光》，饰演曾山。
2017年，参演由李小璐、张译携手演绎的都市情感剧《守护丽人》播出，饰演张译的父亲陈跃进；4月16日，参演刘进执导的年代剧《白鹿原》，在其中饰演“白鹿原”的精神领袖“朱先生”；8月4日，由其领衔主演的战争史诗电影《龙之战》上映，他在片中饰演民族英雄冯子材，并凭借该角色获得第20届上海国际电影节-电影频道传媒关注单元最受传媒关注男主角奖；8月30日，参演近代传奇女性大剧《那年花开月正圆》，剧中饰演周老四。
2018年，加盟根据天下霸唱同名小说改编的冒险题材悬疑励志剧《天坑鹰猎》，剧中饰演“老洞狗子”；同年8月14日，由宋祖儿、徐海乔主演古装电视剧《夜天子》在腾讯视频播出，在剧中饰演宋祖儿的父亲夏老爹；10月31日，由杨阳执导、根据猫腻同名小说改编的古装励志玄幻剧《将夜》在腾讯视频上线，剧中刘佩琦饰演知守观观主陈某；
2019年，2019年中央广播电视总台春节联欢晚会，刘佩琦与刘劲、李光洁朗诵《可爱的中国》。同年，刘佩琦主演养老题材电视剧《幸福院》，剧中饰演退休后老有所乐，有儿子、有孙子的于老乐。10月18日，由刘佩琦等主演的《订亲》宣布定档11月8日。同年，出演革命历史题材电视剧《掩不住的阳光》。
2020年，主演家庭都市剧《嗨，什刹海》。5月1日，参加央视五一晚会，于马少骅、吴京安、侯勇、倪大红、刘劲共同演绎了一首诗朗诵《向胜利进军》。5月26日，参演的年代传奇励志剧《塞上风云记》在中央电视台电视剧频道黄金档播出，刘佩琦在剧中饰演瞿大宅。9月8日，由其主演的爱奇艺独播剧《一剪芳华》圆满杀青。9月19日，主演的大型史诗电视剧《红旗渠》在林州开机。10月，担任第27届华鼎奖专家评委会评委。
2021年，参演电影《秀水泱泱》，在剧中饰演老李。
雪中悍刀行 2021 饰演李义山 导演宋晓飞 主演张若昀、胡军
什刹海2020-07-10 饰演庄为天 导演付宁 主演曹翠芬、连奕名
谷文昌 2020-03-01 饰演谷文昌 导演吴子牛 主演刘晶晶、雷恪生、奚美娟
幸福院 2020-02-07 饰演于老乐 导演海顿 主演李光复、王丽云、曹力
将夜 2018-10-31 饰演知守观观主陈某 导演杨阳 主演陈飞宇、宋伊人
天坑鹰猎 2018-08-30 饰演老洞狗子 导演成志超 主演文淇
夜天子2018-08-14 饰演夏老爹 导演陈皓威 主演徐海乔、宋祖儿
那年花开月正圆2017-08-30 饰演周老四 导演丁黑 主演孙俪、陈晓、何润东
白鹿原 2017-4-16 饰演朱先生 导演刘进 主演张嘉译
不能没有家 2015-03-16 导演孙滔 主演闫学晶、宋佳伦、乔振宇
我和我的小姨子们2015 导演成柯 主演马睿、邢宇菲、傅艺伟
《红色娘子军》2014 饰演南霸天 导演袁军 主演殷桃
守护丽人2014 饰演陈跃进 主演李小璐、张译
《掩不住的阳光》2013 饰演曾山 导演陈健 主演刘劲
进错门的女人2013 饰演刘长生 导演谢晓睸 主演刘骐、田丽、方青卓
有你才幸福2013 饰演康老师 导演王瑞 主演李雪健、陶慧敏、徐百卉
心肝宝贝2013 饰演汪父 导演汪群雅 主演赵锦焘、黄曼、何泓姗
看守所2012 导演程东海 主演苏瑾、戴晓军、王晶
暗渡2012 饰演胡德甫 导演李强 主演于滨、颜丹晨、李雯雯
我的极品老妈2012 饰演方建国 导演彭芾 主演斯琴高娃、王姬、李肖宁
第九个寡妇2012 饰演孙怀清 导演黄建勋 主演叶璇、李东学、方慧
你是我的艳阳天2012 导演王瑞 主演李雪健、陶慧敏
我的传奇老婆2012 饰演肖国松 导演游达志 主演王挺、崔波、李立群
光荣大地2011 饰演来路 导演齐星 主演巍子
独立纵队2011 饰演宋兴武 导演王响伟 主演王新军
新乌龙山剿匪记2011 饰演田大榜 导演刘光 主演秋瓷炫
旗袍旗袍2011 饰演屠先生 导演苏崇福 主演侯勇、申军谊
杨善洲2011 饰演杨善洲 导演张绍林 主演丁柳元
大宅门1912 2011 饰演白颖宇 导演郭宝昌 主演陈宝国
秀水泱泱 2021 导演李克龙 主演邵兵
龙之战2017-08-04 饰演冯子材 导演高峰 主演曹云金、罗昱焜
归来2014 饰演刘同志 导演张艺谋 主演巩俐、陈道明
警察故事20132013 饰演方警官 导演丁晟 主演成龙、刘烨、景甜
雨中的树2012 饰演程世新 导演尹力 主演王志飞
我的军号2011 饰演刘广顺 导演韦廉 主演宋笠娜
建党伟业2011 饰演辜鸿铭 导演韩三平 主演刘烨
大太阳2010 饰演石大川 导演杨亚洲 主演倪萍
5颗子弹/仁枪2007 饰演狱警老马 导演萧锋 主演姜武
2003 第51届西班牙圣塞巴斯蒂安国际电影节最佳男主角奖 和你在一起 （获奖）
2017 第20届上海国际电影节-电影频道传媒大奖最受传媒关注男主角奖 龙之战 （获奖）
2016 第8届澳门国际电影节最佳男配角奖 上海王 （获奖）
2007 第26届中国电影金鸡奖最佳男主角奖 五颗子弹 （提名）
2002 第22届中国电影金鸡奖最佳男主角奖 和你在一起 （提名）
1997 第17届中国电影金鸡奖最佳男主角奖 离开雷锋的日子 （获奖）
2018 第17届中国电影华表奖优秀男演员奖 龙之战 （提名）
2003 第9届中国电影华表奖优秀男演员奖 和你在一起 （获奖）
1997 第3届中国电影华表奖优秀男演员奖 离开雷锋的日子 （获奖）
2019 第17届百合奖评委会特别表彰 龙之战 （获奖）
2013 第17届北京影视春燕奖最佳男配角奖 古村女人 （获奖）
2008 第5届中美电影节中国大陆杰出演员奖 古村女人 （获奖）
1997 第7届上海影评人奖最佳男演员奖 离开雷锋的日子 （获奖）
1997 第6届中国电影表演艺术学会金凤凰奖表演学会奖 离开雷锋的日子 （获奖）
2019-1-1 2018国剧盛典改革开放四十周年经典人物角色 （获奖）
刘佩琦演戏时没有一点马虎。他以其演技和实力，从无名到知名演员（网易娱乐）。
刘佩琦也是个极其细心的人（南方网）。
在生活中又是个特别节省的人，但对父母对孩子，都特别特别大方（天骄评价）。
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