青少年时代就接受进步思想，积极投身抗日救亡活动。
曾任中共东平县工委书记，泰西地委宣传部、组织部部长。
1940年后任中共鲁西区委宣传部副部长，冀鲁豫二、七、八地委书记。
1947年后任中共冀鲁豫区委委员、秘书长，南京市军事管制委员会财委副主任、经济部部长、建设局局长。
建国后，历任西南军政委员会工业部副部长、部长。
1950年06月－1954年09月任西南军政委员会财政经济委员会委员。
1952年11月任中央人民政府建筑工程部副部长。
1954年－1955年04月任国务院建筑工程部副部长。
1955年04月任国务院城市建设总局局长。
1956年05月－1958年02月任城市建设部部长。
1958年03月－1966年10月任中共北京市委书记处书记。
1958年08月－1966年06月任北京市副市长。
1959年09月－1977年11月任北京第二至四届政协副主席。
1973年05月－1975年01月任中共北京市委书记、市革委会副主任。
1975年01月被任命为铁道部部长，轻工业部第一副部长。
1977年06月任中共安徽省委第一书记。
1978年01月－1979年12月任安徽省革委会主任。万里以非凡的政治胆识，大力支持、推广肥西县“包产到户”和凤阳县小岗村“包干到户”的做法，积极推动全省农业管理体制变革，为开辟中国农村改革的新道路作出了重要贡献。
1980年04月－1988年04月任国务院副总理。
1980年08月－1982年05月任国家农委主任，1980年09月在中共十一届五中全会上当选为中央书记处书记。
1982年后任中央绿化委员会主委，国务院退伍军人和军队离休退休干部安置领导小组组长，中央五讲四美三热爱活动委员会主任，全国农业区划委员会主任，中国网球协会名誉主席，同年当选为中共第十二届中央政治局委员，中央书记处书记。
1984年当选为中国城市科学研究会名誉会长。
1986年当选为中华文学基金会名誉会长。
1987年当选为中共第十三届中央政治局委员。
1988年当选为第七届全国人大常委会委员长。
1990年任中国绿化基金会名誉主席。
1992年10月，万里根据党的十四大重大决策精神和我国改革开放发展进程，提出修改宪法的建议，主张把邓小平建设有中国特色社会主义理论等载入宪法。万里亲自主持宪法修改小组工作，领导起草了宪法修正案草案，并于1993年3月由八届全国人大一次会议通过。
1993年4月当选为中华环境保护基金会名誉理事长。
1995年任第三届中国绿化基金会名誉主席。
2015年7月15日12点55分，万里因病医治无效，在北京逝世。
2015年7月22日，为悼念万里同志，北京天安门广场下半旗致哀。上午9时许，习近平、李克强、张德江、刘云山、王岐山、张高丽、胡锦涛等，在哀乐声中缓步来到万里同志的遗体前肃立默哀，向万里同志的遗体三鞠躬，并与万里同志亲属一一握手，表示慰问。江泽民在外地送了花圈，对万里同志逝世表示哀悼。
万里是第二、三、四、五、七届全国人大代表，第七届全国人大常委会委员长，中共第十一十二、十三届中央委员，第十一届中央书记处书记，第十二届中央政治局委员、书记处书记，第十三届中央政治局委员。还曾任中国桥牌协会名誉主席，第十一届亚运会名誉主席。
1986年荣获“奥林匹克勋章”金奖。
1993年06月被世界桥联和北美桥联授予主席最高荣誉奖和世界冠军金牌奖。
1994年01月被美国马里兰大学授予公共服务荣誉博士学位。
1994年10月07日被美国霍普金斯大学授予人文学荣誉博士学位。
还曾被加拿大里加纳大学授予法学荣誉博士学位。
万里同志一生忠于党，忠于人民，忠于共产主义事业。
万里同志刻苦学习马克思列宁主义、毛泽东思想和中国特色社会主义理论体系，始终坚持共产主义理想信念，对中国特色社会主义伟大事业充满信心。
万里同志坚决贯彻执行党的十一届三中全会以来的路线方针政策，坚定不移地在思想上政治上行动上同党中央保持高度一致。万里同志一生坚持真理，坚持正义，坚持原则，顾全大局，遵守党的纪律，维护党的团结，对改进作风、坚决惩治腐败坚定支持。
万里同志的一生，是革命的一生、战斗的一生、全心全意为人民服务的一生，是追求真理、追求进步、为共产主义事业奋斗的一生。
万里同志为中国人民的革命和建设事业贡献了毕生精力，为改革开放和社会主义现代化建设事业作出了重大贡献。（中共中央评价）
改革闯将，壮士暮年。（人民日报评价）
中国改革从农村开始，农村改革从安徽开始，万里同志是立了功的。（改革开放的总设计师邓小平评价）
万里的牌技在老同志中间不如邓小平。（棋圣聂卫平评价）
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