冲龄即位，大臣摄政
755年，尺带珠丹在亚著贝擦赛马时，被大臣朗·梅色和末·东则布害死。随即吐蕃的属国苏毗发动叛乱。但吐蕃将军恩兰·达扎路恭（《新唐书》作马重英）发现了这个阴谋，逮捕了朗氏和末氏并将其灭族，同时发兵攻打苏毗，杀其王没庐赞。没庐赞之子悉诺逻投降唐朝，被唐朝封为怀义王。
十三岁的赤松德赞在尺带珠丹死后继承了赞普之位。由于年幼，政权悉归大臣玛祥仲巴杰、和恩兰·达扎路恭代理。玛祥声称尺带珠丹的早逝是由于信奉佛教所致，而且朗氏和末氏也是崇佛者，因此制定了禁止佛教的小法律，把逻些城供奉的佛像送至芒域（今不丹以及中国西藏自治区亚东一带），并驱逐了一些外国高僧，拆毁了部分佛寺。
夺取陇右，攻陷长安
赤松德赞即位的时候，正值唐朝发生安史之乱。唐玄宗将朔方、河西、陇右等地的边军大量调去讨伐安禄山。756年，吐蕃遣使向唐朝报丧。当得知唐朝发生内乱时，使者提出回国时奏请国主发兵支援唐朝。但唐玄宗心中存在着戒备，拒绝了吐蕃的请求并将使者礼送出境。吐蕃看见了唐朝的衰弱和其西部边境的空虚，发兵攻陷陇右所辖的（今青海湖边）威戎、神威、定戎、宣威、制胜、金天、天成等6军及石堡、百谷、雕窠3城，同时又陷鄯、武、叠、宕4州。此后，吐蕃派遣论绮力卜藏、尚东赞、尚赞哇夺取廓、霸、岷等州以及河源、莫门军。吐蕃一面入侵唐朝，一面遣使请求与唐朝会盟，以麻痹唐朝。郭子仪认为其中有诈，唐肃宗却不接受郭子仪的建议，而派郭子仪、萧华、裴遵庆与吐蕃会盟。
763年，唐朝军将与唐朝廷发生矛盾，导致长安缺乏防御。吐蕃入侵，唐朝边将上报紧急军情，程元振却掩盖军情，不让皇帝与朝廷知道。吐蕃扣留了唐朝的使者，派遣恩兰·达扎路恭、尚杰斯秀亭（汉文史料作尚悉结、尚结息）发兵二十万，攻破大震关（今陕西陇县西），以唐朝的泾州刺史高晖为向导，继续进军。唐代宗逃往陕州，衣冠亲戚邻居逃往荆襄或隐藏进山谷。763年冬，吐蕃军进入长安。吐蕃拥立金城公主的侄儿广武王李承宏为唐朝皇帝，但是此时唐朝人承认的皇帝仍然是唐代宗。吐蕃剽掠府库市里，长安百姓士民逃入山谷，躲避动乱。吐蕃军占据长安15天，想要劫掠城中士女百工，但是听说郭子仪率领唐朝勤王军队迫近长安，吐蕃军没来得及劫掠士女百工，就立即撤离了长安。
765年，吐蕃联合唐朝的叛将仆固怀恩以及回纥、吐谷浑、党项、奴剌等入侵唐朝，吐蕃向奉天进军，党项向同州进军，吐谷浑、奴剌向盩厔进军，回纥跟在吐蕃之后。唐朝郭子仪、李抱玉、李光庭、白孝德、马璘、郝庭玉、李忠臣等人分别率军控制住军事要地交通要地。仆固怀恩的突然病逝。吐蕃十万军队到达奉天，浑瑊、白元光率军在奉天防御。吐蕃军在扎营时，浑瑊率骑兵冲击吐蕃军，俘获一员吐蕃将领。吐蕃攻城失败，死伤甚众。浑瑊率军夜袭吐蕃军，杀一千多人，之后与吐蕃交战多次，斩首五千级。周智光率军驻扎同州。骆奉仙、李日越率军驻扎盩厔。吐蕃撤退到邠州，遇到回纥，再次一起入寇，到达奉天。吐蕃与回纥分开扎营，回纥在城以西。唐朝郭子仪说服回纥，唐军联合回纥，大破吐蕃，斩首五万，生擒万人，缴获的牛羊驼马绵延三百里不绝。此后，吐蕃与唐朝或是交战，或是会盟。
亲理政事，独尊佛教
然执政大臣颁布了佛教禁令，但仍有人信奉佛教。吐蕃的官员巴赛囊前往天竺，向中观瑜伽行派的创立人寂护大师学习佛法，并改名益喜旺波。益喜旺波返回吐蕃后，劝赤松德赞信佛。而出使唐朝归来的吐蕃使者巴桑希亦向赤松德赞颂扬佛法。当时已经成年的赤松德赞对佛教产生了浓厚兴趣，并对玛祥仲巴杰的横行跋扈表示不满。赤松德赞一面培养自己的亲信崇佛派大臣，一面命令益喜旺波、巴桑希秘密翻译佛经。最终于769年，在崇佛派大臣墀桑雅甫拉、洛德古囊恭的帮助下，赤松德赞设计把玛祥骗进了建于那囊昌浦的一座坟墓中，将其活活困死，铲除了反佛派首领。
在铲除了玛祥之后，赤松德赞派益喜旺波、随正使章藏谢、副使巴桑希一起前往唐朝学习佛法；益喜旺波回国后，又前往天竺那烂陀寺，请寂护前来吐蕃弘杨佛法。寂护受到了赤松德赞的尊敬，支持其传教。但当时苯教的势力非常大，由于当时发生了一系列天灾，反佛派大臣认为是触怒天神，迫使赤松德赞将寂护送到了尼婆罗。寂护则在吐蕃反佛浪潮逐渐平息之后，邀请天竺著名的密宗大师莲花生一同赴吐蕃弘法。在赤松德赞的主持下，莲花生同支持苯教的恩兰·达扎路恭等人进行了辩论，结果莲花生获得了胜利。赤松德赞下令全国废除苯教信仰，改信佛教；废止苯教的祭祀并将苯教的经书丢入河中。恩兰·达扎路恭由于拒绝改宗佛教而被流放北方，但后来由于其转为崇佛且战功赫赫而被召回，并被委以重任，担任大论一职。而在地方也有反对佛教的浪潮，象雄王（象雄是苯教的发源地，因此象雄王坚决支持苯教）尽发其属下十三个千户兵攻打赤松德赞，但被镇压。
在寂护和莲花生的主持下，桑耶寺于775年建成并开光。赤松德赞让七位吐蕃贵族出家为僧，称预试七人，是为藏传佛教僧团之始。且开始将梵文佛经译为藏文。同时命令群臣在全国各地广建佛寺、佛塔，要求群臣发誓永远信仰佛教，使得佛教逐渐成为吐蕃主要的信仰。
攻打天竺，夺取西域
在桑耶寺的白塔建成之后，赤松德赞从莲花生那里听说摩揭陀国有如来佛祖的真身舍利，遂派大军远征天竺，欲奉舍利回吐蕃供奉。恒河北岸的各个小国得知蕃军强盛，纷纷投降，成为属国。蕃军兵不血刃便占领了恒河北岸地区，随后渡过恒河攻入中天竺的摩揭陀国。摩揭陀人纷纷逃窜，蕃军从佛塔中取出舍利，送往吐蕃供奉；同时又掠夺了大量佛像、佛经，俘虏了不少高僧。凯旋回朝之前在恒河边竖立大铁柱以标明地界，并遣士兵看守。
吐蕃夺取陇右、河西一带后，唐朝与西域的联络中断。从781年开始，吐蕃趁机大举进攻唐朝辖下的西域。唐朝为了牵制吐蕃，用离间计策反吐蕃属国南诏，久怀不满的南诏王异牟寻趁机投靠唐朝，攻击吐蕃。同时用和亲政策拉拢回鹘（即之前的回纥），并通好于大食（阿拉伯帝国），形成对吐蕃的包围网。但吐蕃利用自己在西域的各个属国抗击阿拉伯帝国，并于790年策反回鹘属下的葛逻禄各部，又派遣恩兰·达扎路恭大破支援西域唐军的回鹘主力，回鹘走向衰落。在792年，吐蕃完全占领了西域地区，将唐朝与回鹘的势力彻底驱逐。
经过了这一系列战争，吐蕃成为了东至今陕西、甘肃交界处以及大渡河流域，南至印度中部恒河一带，西至帕米尔高原，北至天山的强大帝国。
内政建设，顿渐之诤
赤松德赞在位期间，将天竺一系的佛教定为国教，制定每一名僧人由三户属民供养的“三户养僧制”。为了推行佛教，他甚至制定所谓的“三喜法”，规定赞普杀死属民就像母亲打孩子一样，属民应服从赞普；但如果赞普违背佛法，属民可以抗拒赞普的法律。
同时，赤松德赞对松赞干布时代制定的身份制度“告身制”进一步细化，对诉讼制度进行改进，规定杀人或伤人者依对方身份的高低来定刑。他还对藏历进行改进。
当时进入吐蕃传教的僧人不仅有天竺僧人（主张渐悟的一派，称为“渐门”），还有唐朝信仰禅宗的僧人（主张顿悟的一派，称为“顿门”），两派所主张的修行方法不同。随着佛教被定为吐蕃的国教，两派势力的发展越来越壮大，最终互相攻击诋毁，达到水火不相容的局面。摩诃衍本是沙州（今敦煌）一带的禅宗名僧，在781年被赤松德赞请到逻些城传教。禅宗的简洁明了使摩诃衍那的信众越来越多，而随寂护学佛法的人越来越少，于是天竺僧人奏请禁止禅宗的传播。禅宗僧人则奏请与天竺僧人辩论，落败者禁止传教。于是在792年，天竺僧人莲花戒与禅宗僧人勘布摩诃衍在逻些城进行长达三年的激烈辩论。这就是藏传佛教历史上的“顿渐之诤”。最终莲花戒获得胜利，摩诃衍那向莲花戒献上花环，并主动离开逻些。
外戚争权，禅让王位
蔡邦氏是赤松德赞王妃的亲族，那囊氏是赤松德赞母亲的亲族，双方为了争权引起了激烈地冲突。早在789年，赤松德赞为了出征外国，召集群臣商议。由于那囊氏一族的尚杰岭拉囊（汉文文献作尚结赞）担任大论一职，遂派儿子伍仁把守宫门，禁止蔡邦氏一族入内。蔡邦氏所生的王子牟如大怒，提刀杀死了伍仁，闯入殿中。赤松德赞大怒，依据“三喜法”的规定，将牟如流放到了北方的羌塘。
797年尚杰岭拉囊逝世后，蔡邦氏一族势力抬头，赤松德赞遂传位于由蔡邦氏所生的次子木奈赞普，自己则退隐到宋喀之女马喀宫堡修行佛法。同年逝世。葬于穆日山赤德祖赞陵墓的后方，称为“朱日祖囊”陵，并在陵墓旁建了一块石碑，以保护信仰苯教的大臣。
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