1973年，段奕宏出生于新疆伊宁的伊犁河边。家里有三个孩子，段奕宏是最小的。段奕宏读高一时，学校举办文艺比赛，他饰演小品《知识就是力量》中的一个小商贩。上海戏剧学院导演系的一位教授看到这个小品后，就托话剧团团长给段奕宏带话，说他应该去考艺术院校表演系，于是段奕宏就萌发了要读表演系的念头。高二开始，段奕宏连续三年报考中央戏剧学院。第一次未过一试；第二次进了三试，但最终还是落选。第三次以中央戏剧学院西北片考生总分第一名的成绩进入中戏表演系学习。
1998年，段奕宏以全优成绩从中央戏剧学院表演系毕业。
1998年，段奕宏进入实验话剧院（国家话剧院），同年主演个人首部电视剧《母亲》。
1999年，在警匪剧《刑警本色》中饰演杀手罗阳，为了把杀手这个角色演好，他把一个掏枪动作练了上千遍。
2000年，与凯丽合作出演话剧《纪念碑》；同年与王志文、江珊合作出演根据小说《比如女人》而改编的爱情剧《让爱做主》。
2002年，主演个人首部电影《二弟》，该片入围56届戛纳电影节一种注目单元并于同年参加印度、多伦多等电影节，而段奕宏亦凭借该片获得第34届新德里国际电影节最佳男主角奖；8月，主演历史剧《记忆的证明》。
2003年，段奕宏在孟京辉重排的话剧《恋爱的犀牛》中饰演马路，他为了这台话剧还学弹吉它；这台话剧先是在上海话剧艺术中心演出5场，之后在北京人艺小剧场连演33场，随后又开始巡演；同年，段奕宏在中泰合拍片《细伟》中饰演专吃小孩心脏的杀手黄利辉，该片参展了上海国际电影节。
2004年，段奕宏及王柠主演的大剧场版《恋爱的犀牛》在北京首都剧场演出10场，在距离演出前21天，演出票全部售空，之后《恋爱的犀牛》在北师大北国剧场加演7场；同年《记忆的证明》获得飞天奖最佳长篇电视剧、金鹰奖最佳长篇电视剧等多个奖项。
2006年，主演由康洪雷执导的军事动作剧《士兵突击》，饰演袁朗。2007年5月起，《士兵突击》在网络上走红；同年该剧在各大电视台播出后受到广泛关注；在第27届中国电视剧飞天奖上，《士兵突击》获得长篇电视剧一等奖项；而段奕宏也凭借该剧入围飞天奖优秀男演员奖；同名他还主演了郭志执导的电影《守望平安》。
2007年，与俞飞鸿合作拍摄电影《爱有来生》，段奕宏在片中塑造了土匪以及僧人鬼魂两个形象。该片入围了2010年第17届北京大学生电影节，并获最佳处女作奖。
2008年，《士兵突击》原班人马在云南腾冲拍摄电视剧《我的团长我的团》，段奕宏扮演的团长龙文章为剧中的核心人物。2009年该剧在四卫视开播时创造了“零点首播”的新概念；同年9月，《我的团长我的团》入围第15届上海电视节白玉兰奖，获得四项提名，其中段奕宏获最佳男演员的提名。在“上海电视节电视剧观众票选活动”中，段奕宏凭借龙文章一角获得最具人气男演员奖。
2010年，与赵峥、王媛可、左小青共同主演的电视剧《上海，上海》在CCTV开播，剧中段奕宏饰演亦正亦邪的海派儒商刘恭正。
2011年，段奕宏与高虎、蒋勤勤、孙海英等联袂出演励志商战电视剧《大时代》，饰演传奇商人陈顶天；同年主演王全安执导的电影《白鹿原》，饰演由农民变为土匪、后又投身革命的传奇人物黑娃。
2012年，他与李冰冰主演的都市爱情电影《我愿意 I Do》在全国上映；3月出演冯小刚执导的剧情片《一九四二》，饰演陈布雷一角；同年参演高希希导演的历史剧《楚汉传奇》，饰演汉初三杰之一的韩信。
2013年，他主演由曹保平执导的犯罪悬疑片《烈日灼心》，饰演一名刑警；12月，与戚薇联袂主演谋略题材的电视剧《谋圣鬼谷子》；同年与曾江、陈冲、廖凡联袂主演的年代剧《海上孟府》在辽宁电视台播出。
2015年，在2015年中央电视台春节联欢晚会上，与张丰毅、朱亚文合唱歌曲《中华好儿孙》；同年，凭借犯罪悬疑片《烈日灼心》获得第18届上海电影节最佳男演员奖。
2017年，主演犯罪悬疑片《暴雪将至》并凭借该片获得第30届东京国际电影节最佳男演员奖以及第12届荷兰亚洲电影节最佳表演奖；11月24日，主演的动作犯罪电影《引爆者》上映；12月，主演冒险科幻电影《希望岛》。
2018年，与郭富城合作主演电影《秘密访客》。2019年4月，与张鲁一、邬君梅合作主演的古装历史剧《大秦帝国之天下》杀青。
2020年，参演的电影《一刀天堂》在厦门正式开机。
2021年，与梁朝伟主演的电影《猎狐行动》上映。
一刀天堂2021 饰演林承生 导演黄朝亮 主演沙宝亮、史彭元
猎狐行动 2021-1-8 导演张立嘉 主演梁朝伟
秘密访客2020-06-25 饰演神秘访客 导演陈正道 主演郭富城、许玮甯
希望岛2019 主演安迪·加西亚
引爆者2017-11-24 饰演赵旭东 导演常征 主演余男、王景春
暴雪将至 2017-11-17 饰演余国伟 导演董越 主演江一燕、付伟
记忆大师2017-04-29 饰演沈汉强 导演陈正道 主演黄渤、徐静蕾、杨子珊
非凡任务2017-03-27 饰演老鹰（何潮生） 导演麦兆辉 主演黄轩、祖峰、郎月婷
烈日灼心2015-08-27 饰演伊谷春 导演曹保平 主演邓超、王珞丹、高虎
爱情进化论2014 饰演潘小哲 导演刘荣艳 主演郭碧婷、谢依霖、刘亚瑟
白鹿原2012-12 饰演黑娃 导演王全安 主演张丰毅、张雨绮
一九四二2012-11-28 饰演陈布雷 导演冯小刚 主演陈道明
我愿意 I DO2012 饰演王洋 导演孙周 主演李冰冰、孙红雷
西风烈2010 饰演向西 导演高群书 主演吴镇宇、吴京、倪大红
爱有来生2009 饰演阿明 导演俞飞鸿 主演俞飞鸿
风声2009 饰演叶剑波 导演高群书、陈国富 主演周迅、李冰冰、黄晓明
全城热恋2009 饰演Leslie Guan 导演夏永康、陈国辉 主演谢霆锋、张学友
桃花运2008 饰演宗扬 导演马俪文 主演李小璐
守望平安2007 饰演田立冬 导演郭志 主演王奎荣
颐和园2006 饰演晓军 导演娄烨 主演郝蕾
食人狂魔2004-10-28 饰演黄利辉
二弟2002 饰演二弟 导演王小帅 主演舒砚
一米阳光2002 饰演刘钧 导演储小梅 主演李光复
刑警张玉贵2000 饰演林鹏 导演孙铁 主演王学圻
大秦帝国之天下2019 饰演吕不韦 导演延艺 主演张鲁一
大连故事 2014 饰演鲁长风 导演王滨 主演马苏，富大龙
谋圣鬼谷子2014 饰演王禅 导演郭宝昌、刘涓 主演祖峰，倪大红
海上孟府2013 饰演孟文禄 导演张挺 主演陈冲
楚汉传奇2013 饰演韩信 主演陈道明
大时代2011 饰演陈顶天 导演汪俊 主演高虎
圣天门口2011 饰演杭九枫 导演张黎、刘淼淼 主演小宋佳
上海，上海2010 饰演刘恭正 导演毛卫宁 主演吴秀波
最后的99天2009 饰演肖鹏 导演汪俊 主演张涵予
我的团长我的团2009 饰演龙文章 导演康洪雷 主演张译
士兵突击2006 饰演袁朗 导演康洪雷 主演王宝强
大院子女2006 饰演章卫平 导演斗琪 主演印小天
颐和园 2006
导演娄烨 主演郝蕾、郭晓冬
女子戏班2005 饰演郑世昌 导演张世春
红旗渠的儿女们2004 饰演王大群 导演蔡晓晴
骊姬传奇2003 饰演优施 导演齐星 主演秦海璐
记忆的证明2002 饰演周尚文 导演杨阳 主演矢野浩二
石瀑布2000 饰演刘钧 导演郑金宝 主演雷恪生、李保田
让爱做主2000 饰演陈大明 导演张建栋 主演王志文、江珊
刑警本色1999 饰演罗阳 导演张建栋 主演王志文、李晨
2018年2月，某快餐品牌携手中国国家博物馆推出“国宝耀中华”系列活动，以国宝文物为载体让传统文化焕发光彩，段奕宏出席活动并被授予宣传推广大使称号。8月，段奕宏受邀出席时尚之夜二十五周年庆典。12月4日，参加在北京举行的第十五届MAHB年度先生盛典。
2019年11月6日，段奕宏参加2019吴天明青年电影高峰会“蒲公英公益行动”。
2017 第30届最佳男演员奖 暴雪将至 （获奖）
2015 第18届金爵奖-最佳男主角奖 烈日灼心 （获奖）
2003 第34届最佳男主角奖 二弟 （获奖）
2019 第32届最佳男主角奖 暴雪将至 （提名）
2016 第33届最佳男配角奖 烈日灼心 （提名）
2018 第55届最佳男主角奖 暴雪将至 （提名）
2016 第13届最佳男主角奖 烈日灼心 （提名）
2016 第23届最佳男演员奖 烈日灼心 （提名）
2018 第25届最佳男演员奖 暴雪将至 （提名）
2018 第12届最佳男主角奖 暴雪将至 （提名）
2018 第9届年度男演员奖 暴雪将至 （提名）
2016 第7届年度男演员奖 烈日灼心 （提名）
2017 第16届学会奖 烈日灼心 （获奖）
2011 第13届学会奖 西风烈 （获奖）
2016 第16届微博评审·百家传媒年度致敬表现奖 烈日灼心 （获奖）
2013 第13届最受瞩目男演员奖 白鹿原 （获奖）
2009 第15届票选最具人气男演员奖 我的团长我的团 （获奖）
2009 第15届最佳男演员奖 我的团长我的团 （提名）
2010 第25届最受观众喜爱的男演员奖 最后的99天 （提名）
2009 第27届优秀男演员奖 士兵突击 （提名）
2016 第18届中国最佳电影男演员奖 烈日灼心 （获奖）
2012 年度电视剧实力男演员 （获奖）
2018 第4届最佳动作男演员荣誉 引爆者 （获奖）
2019 第12届最佳表演奖 暴雪将至 （获奖）
2017 第16届亚洲之星奖 （获奖）
段奕宏凭借着自己的实力得到了众多导演的垂青。他努力地演戏，勤勤恳恳地工作，用自己的表演给作品加分。无论是《士兵突击》中潇洒不羁的老A队长袁朗，还是《上海，上海》里儒雅大气的上海商业传奇人物刘恭正，段奕宏以一次次突破自我，风格迥异的表演获得了业内的认可（新浪网评）。
段奕宏以演技和实力演绎着每部戏中的角色，演绎着自己与众不同的星途，观众对他真面目的认识也因他演绎的角色而蒙上一层美丽而神秘的面纱。细看段奕宏的作品单，很难找到同类型的角色。无论角色，还是表达方式，不墨守成规都是他对自己的要求。观众惊异于他一人千面的演技：下一部片子和上一部片子里完全是两个人，甚至面相都不同。段奕宏精湛、细腻的演技经常得到圈内人士、观众的赞赏，但他从未骄纵过。段奕宏给人的感觉是淡定、宠辱不惊（《南方人物周刊》评）。
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