4岁时进入天津市小天使乐团学习电子琴，多次参加天津电视台节目录制并担任领奏；8岁进入天津摇篮少儿艺术学校合唱团学习声乐，并多次参加天津电视台的节目录制并开始学习钢琴；12岁时经天津音乐学院考级委员会审定达到钢琴五级水平；13岁考入北京专业院校学习国际标准舞（拉丁舞、摩登舞），并在在校期间多次获奖；17岁考入中央戏剧学院表演系，并获得学年度专业优秀奖学金。
2010年，毛晓彤在古装悬疑动作剧《女神捕》中饰演甜美可爱的柳儿，这是其第一部电视剧，由此开始她的演艺之路。
2011年，毛晓彤参演的家庭亲情剧《傻春》播出，她在剧中饰演为人仗义的少年赵素不。
2012年，古装清宫斗争剧《后宫甄嬛传》首轮上星，毛晓彤在剧中饰演文静贤淑的瑛贵人；6月24日，由古龙小说改编的古装武侠剧《天涯明月刀》首播，她在剧中饰演活泼开朗的南宫翎，该剧播出后接连取得同时段收视冠军的成绩，而毛晓彤凭借在剧中饰演活泼开朗的南宫翎获得业内人士的肯定，并入围第三届乐视影视盛典电视剧最佳新人奖。
2013年，由金庸小说改编的武侠剧《天龙八部》首播，她在剧中饰演天真无邪的钟灵，该剧播出后以平均收视1.25的成绩稳居前三，网络总点量。
2014年，参演青春爱情微电影《这一刻，爱吧》；5月19日，年代传奇剧《刀客家族的女人》开播，毛晓彤在剧中颠覆以往形象，饰演勇于反抗封建、反抗时代的新女性明月；7月21日，在都市时尚爱情喜剧《爱情回来了》中饰演傲娇小公主包念念；9月3日，参演电视剧《雪豹坚强岁月》在浙江卫视和安徽卫视黄金档首播，毛晓彤饰演萧雅；11月，参加明星密室逃脱游戏真人秀节目《星星的密室》，并进入决赛获得亚军；12月3日，古装武侠剧《神雕侠侣》首播，毛晓彤饰演刁蛮俏美的郭芙。
2015年，毛晓彤参演的年代情感悬疑剧《淑女之家》登陆浙江卫视，她在剧中饰演沈家三千金曾凌戈；8月28日，励志爱情影片《我是奋青》上映，她在片中饰演90后小奋青苏昰；9月，其领衔主演古装宫廷传奇剧《大汉情缘之云中歌》上星播出，她在剧中饰演皇后上官小妹一角，而该剧的最终网络总播放量则突破了80亿次；11月，青春偶像喜剧《乌鸦嘴妙女郎》首播，毛晓彤饰演“乌鸦嘴女郎”贝丽丽；12月24日，在芒果TV自制网络剧《金牌红娘2》中饰演金玲珑。
2016年，毛晓彤首次参与央视元宵晚会并担任开场秀表演嘉宾，与颜丹晨演唱歌曲《采茶扑蝶》；8月22日，都市爱情偶像剧《微微一笑很倾城》首播，她在剧中饰演热情爽朗的赵二喜，该剧在播出后网络播放量则突破了100亿次，并引发了颇高的网络热议度和媒体关注度，而毛晓彤个人在剧中的表现也获得了广泛好评；11月11日，古装戏《锦绣未央》首播，毛晓彤首次挑战反派角色，饰演内心隐忍腹黑且工于心计的李常茹；同年，她还主演古装剧《大漠骠骑—霍去病》，并在剧中饰演擅长武术的女将军蓁娥；12月20日，在《醉 拍档》中饰演干练女交警。
2017年，毛晓彤获得国剧盛典荧幕魅力演员奖；随后，都市商战爱情剧《不得不爱》在爱奇艺首播，她在剧中饰演金领丽人姚瑶；6月10日，由她领衔主演的古装剧《画江湖之不良人》在北京昌平开机拍摄，其在剧中饰演清丽脱俗、独有傲然骨气的侍女姬如雪；9月11日，其主演的都市青春励志偶像剧《美味奇缘》首播，她在剧中饰演了性格开朗、坚持梦想不畏前行的美食节目编导宋佳茗，同时演唱剧中插曲《遥远的诺言》。
2018年，毛晓彤参加文化音乐节目《经典咏流传》第九期，古装扮相的她演唱《迢迢牵牛星》；5月，参与录制海天味极鲜《跨界歌王第三季》；7月，加盟东方卫视综艺《新舞林大会》；8月，主演由罗贯中、冯梦龙原著《三遂平妖传》改编的电视剧《平妖传》并在剧中饰演胡永儿。
2019年，毛晓彤参与录制的沉浸式婚恋观察类真人秀《亲爱的，结婚吧！》在腾讯视频播出；10月21日，主演的浪漫爱情科幻喜剧《我的机器人男友》播出，毛晓彤饰演敢爱敢为的活泼小记者蒋梦言；11月3日，由她主演的青春派系列第三部曲《谁的青春不叛逆》在芒果TV播出，并在剧中饰演都市知性白骨精唐诗。
2020年，毛晓彤参加央视纯语言类节目晚会《2020新春喜剧之夜》；6月28日，参加央视大型综艺栏目《环球综艺秀》；7月15日，由南派三叔原著改编的电视剧《重启之极海听雷第一季》上线播出，毛晓彤饰演性格飒爽身手不凡的白昊天，并演唱剧中插曲《冒险》；7月17日，主演的都市情感剧《三十而已》在东方卫视和腾讯视频播出，她在剧中饰演钟晓芹；8月21日，录制综艺《非日常派对》；9月6日，参与综艺《天天向上》在湖南卫视播出；9月9日，主演由张开宙指导电视剧《乔家的儿女》，其在剧中饰演乔三丽；9月13日，由她主演的电视剧《重启之极海听雷第二季》在爱奇艺播出，在剧中饰演十一仓仓管白昊天；9月15日，获第七届中国电视好演员奖（绿组）提名；9月20日，参加江苏卫视蒙面类舞蹈竞演节目《蒙面舞王》；10月1日，参加湖南卫视2020国庆献礼晚会《中秋之夜》；10月20日，由中国视协演员工作委员会主办的第七届“中国电视好演员”网络投票结果公布，毛晓彤获得中国电视好演员优秀演员（绿组女演员）。12月4日，以飞行嘉宾参加录制的《奔跑吧·黄河篇》播出。
大国担当之埃博拉前线 2021 饰演何欢 导演杨文军、石栾、曹振宇 主演罗晋、许亚军
乔家的儿女2021 饰演乔三丽 导演张开宙 主演白宇、宋祖儿、刘钧、刘琳
重启之极海听雷第二季2020-9-13 饰演白昊天 导演潘安子 主演朱一龙、胡军、陈楚河、陈明昊
三十而已2020-7-17 饰演钟晓芹 导演张晓波 主演江疏影、童瑶、杨玏、李泽锋
重启之极海听雷第一季2020-7-15 饰演白昊天 导演潘安子 主演朱一龙、胡军、陈楚河、陈明昊
平妖传2020 饰演胡永儿 导演胡储玺 主演陈若轩、冯俊熙、孙晓伦、唐禹哲
画江湖之不良人2020 饰演姬如雪 导演伊峥 主演杨旭文、郭晓婷、李俊辰、张皓然
霍去病2020 饰演蓁娥 导演张健 主演张若昀、白宇、于朦胧、李宏毅
谁的青春不叛逆2019-11-03 饰演唐诗 导演焦永亮 主演于朦胧、梁大维、尹淇、金瀚
我的机器人男友2019-10-21 饰演蒋梦言 导演曾丽珍 主演姜潮、宁理、刘天佐、郑伊鸣
美味奇缘2017-09-11 饰演宋佳茗 导演柯政铭 主演Mike、张雨剑、陈欣予、方逸伦
不得不爱2017-01-02 饰演姚瑶 导演曾丽珍 主演潘玮柏、徐璐、黄柏钧、恬妞
锦绣未央2016-11-11 饰演李常茹 导演李慧珠 主演唐嫣、罗晋、吴建豪、李心艾
微微一笑很倾城2016-08-22 饰演赵二喜 导演林玉芬 主演杨洋、郑爽、白宇、牛骏峰
金牌红娘22015-12-24 饰演金玲珑 导演林育塘 主演韩承羽、井凌潇、李帅、王子伊
乌鸦嘴妙女郎2015-11-24 饰演贝丽丽 导演蒋家骏、綦小卉 主演王传君、章龄之、陈彦妃、张瑞涵
大汉情缘之云中歌2015-09-13 饰演上官小妹 导演胡意涓 主演杨颖、陆毅、杜淳、陈晓
淑女之家2015-02-27 饰演曾凌戈 导演林健龙 主演韩雪、王琳、刘恩佑、叶童
神雕侠侣2014-12-03 饰演郭芙 导演李慧珠 主演陈晓、陈妍希、张馨予、杨明娜
雪豹坚强岁月2014-09-03 饰演萧雅 导演张健 主演张若昀、高洋、吴承轩、司源
爱情回来了2014-07-21 饰演包念念 导演蒋家骏 主演戚薇、陈赫、王传君、乔任梁
刀客家族的女人2014-05-19 饰演明月 导演杨文军 主演佟丽娅、杨烁、何赛飞、许还幻
天龙八部2013-12-22 饰演钟灵 导演赖水清 主演钟汉良、金起范、张檬、韩栋
代号九耳犬2013-09-21 饰演徐萌萌 导演邓衍成 主演陈冠霖、万美汐、梁俊一、张译木
唐山大地震 2013-5-3
咏春传奇 2012-11-10
天涯明月刀2012-06-24 饰演南宫翎 导演赖水清 主演钟汉良、张檬、陈楚河、张定涵
叶落长安2012-05-27 饰演白牡丹 导演姚晓峰 主演陈小艺、倪大红、刘涛、赵峥
母子情仇2012-04-23 饰演董淼淼 导演张晓春 主演朱铁、刘牧
甄嬛传2011-11-17 饰演瑛贵人 导演郑晓龙 主演孙俪、陈建斌、蔡少芬、蒋欣
醉 拍档2017 饰演女交警 导演彭发、郭虎 主演秦俊杰、张艺骞、汤镇业
我是奋青2015-08-28 饰演苏昰 导演鸿水 主演范逸臣、孙坚、杨菲洋、魏大勋
2020-10-20 第七届中国电视好演员奖 中国电视好演员优秀演员（绿组女演员） （获奖)
2017-01-01 2016国剧盛典荧幕魅力演员 锦绣未央 （获奖)
2012 乐视影视盛典电视剧最佳新人 天涯明月刀 （提名)
2020-12-20 2020腾讯视频星光大赏“年度突破电视剧演员” （获奖)
2020-12-28 第29届华鼎奖中国当代题材电视剧最佳女演员 三十而已 （获奖)
2004 “口子窖”杯全国青少年体育舞蹈锦标赛专业少年B组拉丁舞第四名 （获奖)
2004 “口子窖”杯全国青少年体育舞蹈锦标赛专业专业少年C组拉丁舞第一名 （获奖)
2003 北京市全民健身体育节体育舞蹈比赛专业少年C组拉丁舞第四名 （获奖)
2003 “中顺洁柔杯”全国体育舞蹈锦标赛专业少年C组拉丁舞第三名 （获奖)
2002 中国国际标准舞协会“莎威杯”国际标准舞公开赛专业少年C组拉丁舞第一名 （获奖)
2000 “新意识”杯全国体育舞蹈锦标赛少年团体组拉丁舞第一名 （获奖)
1997 “97迎香港回归天津市合唱节”比赛最佳表演奖及一等奖 （获奖)
毛晓彤一直以甜美可人的古装扮相示人，拍了众多古装戏，她所扮演的每个古装角色都让观众眼前一亮，评价其表演自然舒服，充满灵气，没有一丝矫揉造作之感。曾成功塑造出如瑛贵人、上官小妹、南宫翎等荧幕角色的毛晓彤，无论是在造型还是在演技上，都十分百变，戏路角色的不设限、对作品的认真让她被越来越多的观众所注意（腾讯网、凤凰网）。
毛晓彤的荧屏角色格外多元，而且她的每一次演绎，都会带给观众新的惊喜（新浪网评）。在《锦绣未央》中“古装精灵”的毛晓彤在剧中饰演了心计满满的反派女一号，不仅赢得观众的认可，更是被不少职场媒体高度关注，成为职场“粉切黑”的代表人物点（网易网评）。
在《甄嬛传》中毛晓彤扮演的“采苹瑛”虽然到后半段才出场且戏份不多，但是她拥有着出水芙蓉般的清新美貌，又具有与世无争的独立性格，无论在果郡王府中，还是紫禁城中均是一道令人过目不忘的美丽风景线（网易网评）。
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