秦始皇统一六国之后，开始着手平定岭南地区的百越之地。始皇帝二十八年（公元前219年），秦始皇派屠睢为主将、赵佗为副将率领五十万大军平定岭南，“一军塞镡城之岭（今越城岭一带），一军守九疑之塞（今九嶷山一带），一军处番禺之都（今广州），一军守南野之界（今江西南部），一军结馀干之水（今江西余干县一带）。”五十万秦军分五路，平均一路十万，其中“一军结馀干之水”与岭南地区无涉，可见用于岭南越地的秦军只有四十万。
秦人南伐之初即占领番禺一带的广东地区并留军驻守，另外三十万秦军西赴广西地区与当地的越人作战，虽然击毙西瓯部落首领“译吁宋”，然而持续三年的征战却失败，连主将屠睢也在战争中被杀。秦对百越战争史料记载比较少，只有《淮南子》有少量记载，因秦末乱后南越便封锁了对中原的联系。
随即秦王朝在番禺（今广州）设南海郡治，以任嚣为郡尉统管一郡的政治、军事、监察，下辖番禺、龙川、博罗、四会四个县，龙川地理位置和军事价值都极其重要，故委赵佗任龙川县令。赵佗在龙川筑城辟地以为治所。赵佗既致力防范越人反抗，又极力安抚当地民众。他劝导士兵在当地养儿育女，促进中原（狭义的中原，指今河南一带；广义的中原，指黄河中下游地区）人与岭南人同化；又上书皇帝要求遣送中原居民迁居南越以传播中原文化。
秦始皇死后，秦二世继位，由于他的暴政激起了秦二世元年（前209年）的陈胜吴广起义，反抗秦二世的残暴统治，四方诸侯、豪杰互相争夺，中原陷入战乱。接着就是刘邦和项羽长达的四年的“楚汉相争”，中原陷入了一片混乱状态。
秦二世二年（前208年），南海郡尉任嚣病重，他临死前把时任龙川县令的赵佗召来，向他阐述了自己依靠南海郡傍山靠海、有险可据的有利地形来建立国家，以抵抗中原各起义军队的侵犯的谋划；并当即向赵佗颁布任命文书，让赵佗代行南海郡尉的职务，嘱咐他“秦政无道，中原扰乱，番禺，负山险，阻南海，东西数千里，颇有中国人相辅，此亦一州之主也，可以立国。”“五岭北来峰在地，九州南尽水浮天。”倚山临海（古代珠江河面宽阔，称为海）是广州的山川地势。北控五岭，近扼三江；是广州的攻防要势。赵佗洞悉广州防御要领，为了防止北方战乱南延，加强对岭南的控制，严封五岭的四关——横浦关、诓浦关、阳山关、湟溪关；断绝4条新道——江西入广东南雄一路，湖南入广东连州一路，湖南入广西贺县一路和湖南入广西静江一路；构筑了捍卫番禺的三道防线：乐昌一仁化一南雄防线，英德一清远防线，石门要塞防线。北兵要逾五岭攻南越，不破这三道防线，是到不了番禺的。
不久，任嚣病亡，赵佗向南岭各关口的军队传达了据险防守的指令，曰：“盗兵且至，急绝道聚兵自守。”以防止中原的起义军队进犯，并借机杀了秦朝安置在南海郡的官吏们，换上自己的亲信。
汉高祖元年（前206年），赵佗起兵兼并桂林郡和象郡，在当地士民的拥戴下，建立了以番禺为王都，占地千里的南越国，自称“南越武王”，从而为存在95年的南越国奠下基石。南越国的疆土，与秦设三郡辖区相当，北、东、西三面分别与长沙、闽越、夜郎三国交界，东及南面濒临南海，“东西万余里”的广大地域。北至南岭（今广东北部、广西北部和江西南部一带），西至夜郎（今广西，云南的大部），南至南海（今越南的中部和北部），东至闽越（今福建南部）。都城在番禺，即今广州市。
经过多年征战，刘邦建立了西汉政权，并平定了中原包括项羽在内的其余军事势力。汉高祖五年（公元前202年）初，汉高祖刘邦立吴芮为长沙王，以长沙、豫章二郡及将赵佗据有的南海、桂林、象郡三郡封给长沙王吴芮，不承认南海、桂林、象郡三郡是赵佗所有。
汉高祖十一年（前196年），汉高祖刘邦派遣大夫陆贾出使南越，劝赵佗接受汉王朝的封王归化中央政权，在陆贾劝说下，赵佗接受了汉高祖赐给的南越王印绶，臣服汉朝，使南越国成为汉朝的一个藩属国，并向朝廷称臣奉贡。此后，南越国和汉朝互派使者，互相通市，刘邦成功的通过和平的方式，使得赵佗归顺，没有成为汉朝南边的敌对势力。
从此，中原地区的铁器等生产资源及技术源源不断引入南越国，启动了社会经济的进步。他重视传入中原汉文化和先进生产技术，并融合越地社会，使岭南生产发展，人民安居乐业。从任嚣、赵佗开始，岭南有了人类文明的标志——城堡和文字，发展冶铁业，社会经济发展进入了新的历史时期。中国历史上许多赞颂赵佗的诗篇，表明了人民对他的崇敬和怀念。
他又对任嚣所建的番禺城作扩建，城周达十里，被称为“佗城”，成为后代广州的中心地区。他努力协调当地民众之间的关系，积极吸取中原文化，从而促使广东地区文化经济在秦末汉初年间稳步发展。
汉高祖十二年（前195年），汉高祖死后，吕后临朝，开始和赵佗交恶。吕后七年（前181年），吕后发布了和南越交界的地区禁止向南越国出售铁器和其它物品的禁令。赵佗与吕后当政的汉朝中央政权关系一度紧张，汉朝与南越国的矛盾激化。吕后随即派遣大将隆虑侯和周灶前去攻打赵佗，但由于中原的士兵不适应南越一带炎热和潮湿的气候，纷纷得病，连南岭都没有越过。赵佗觉得吕后可能会通过长沙国（汉朝的另一个藩属国，位于南越国北部，现湖南省境内）来吞并他，于是赵佗宣布脱离汉朝，自称“南越武帝”，出兵攻打长沙国，并在打败长沙国的边境数县后撤回。
吕后八年（前180年），吕后崩，汉朝命周灶罢兵归。而赵佗凭借着抗击汉朝的成功而扬威于岭南一带，乘机对东边的闽越国用经济手段施加影响，而对西边的西瓯、雒越等部落（即瓯雒国故地）加强控制。南越武王赵佗因此而自称“南越武帝”。赵佗也开始以皇帝的身份发号施令，与汉朝对立起来。
汉文帝元年（前179年），吕后死后，汉文帝刘恒即位，他派人重修了赵佗先人的墓地，设置守墓人每年按时祭祀，并给赵佗的堂兄弟们赏赐了官职和财物。
接着汉文帝在丞相陈平的推荐下，任命汉高祖时曾多次出使南越的陆贾为太中大夫，令其再次出使南越说服赵佗归汉。陆贾到了南越后，向赵佗晓以利害关系，赵佗再次被说服，决定去除帝号归复汉朝，其与中央政权的关系又修好始昔，维护了岭南的社会稳定。一直到汉景帝时代，赵佗都向汉朝称臣，每年在春秋两季派人到长安朝见汉朝皇帝，象诸侯王一样接受汉朝皇帝的命令。但是在南越国内，赵佗仍然继续用着皇帝的名号。
汉武帝建元四年（前137年）赵佗去世，享年一百余岁，葬于番禺（今广州）。赵佗死后，其后代续任了四代南越王。一直到元鼎五年（前112年），南越国被汉朝所灭。
在政治上，赵佗在岭南实行郡国并行制，仿效汉朝制度，郡县制和分封制并行，并实施中央官制和地方官制，确保政治上的有效控制和实际统治。
赵佗建立南越政权时，起初是以“中国人相辅”，“以其党为假守”，是用中原人来对岭南进行统治。但长此下去，会与当地的越人首领发生利害冲突，这对南越政权无疑地是一种威胁。赵佗看到这种局势，注意到吸收当地有威望的越人首领到南越国的中央来参加政权管理。南越王室还吸收了许多其他越人在军队和政权中担任官职。如归义侯郑严和田甲，驰义侯何遣，赵郎都稽，湘长侯桂林监居翁，瓯骆佐将黄同，嘹侯毕取，揭阳县令史定等，这些人都是见于《史记》或《汉书》中的身任南越国官职的越人。除此之外，在越人部落强盛的地方，赵佗还采取分封越人首领为王的做法，让“诸雒将主民如故”，例如在交趾地区分封的西于王，就是如此。
在军事上，赵佗设立将军、左将军和校尉制度，又分为步兵、舟步和骑兵，对号称“带甲百万有余”的军队实行有效指挥和控制。
赵佗是中原先进耕作技术、打井灌溉技术和冶金、纺织技术的传播者、推广者。他和首批南迁的中原官民把中原耕牛犁田和使用铁制农具的技术传播到岭南，极大的促进了岭南农耕业的发展。
在经济上，推广使用铁农具和耕牛，改变以前的“刀耕火种”和“火耕水耨”耕作方法，大量发展水稻、水果和畜牧业、渔业、制陶业、纺织业、造船业，并发展交通运输和商业外贸，促进了生产发展和社会进步，人民生活日益改善。他还出动官兵助民凿井，修渠灌田，推进生产力水平的提高。据考古发现，广东英德发现了1.4万年的稻作物，证实农耕文明起源于岭南。
赵佗在开发边疆、传播文明方面，是引导岭南百越部落从原始社会迅速走向文明时代的文化先驱和伟大政治家。南越国建立伊始，赵佗实施“和辑百越”政策，引入中原农耕技术与先进文化，使岭南地区从落后的刀耕火种进入农耕文明时代，同时又将异域文化和海洋文化、航海技术等带进岭南，开启了岭南文明。
在文化上，首先是中原汉文字的使用，《粤记》说：“广东之文始尉佗”，出土文物发现不少汉字。百越是一个能歌善舞的部落，有越舞和汉式舞。还有编钟、铜乐器和各式饰画、壁画等。
赵佗治理南越，非常重视“以诗书而化国俗”，利用中原先进的文化和伦理道德教化、诱导越人，教育他们赡养老弱、废除群婚。还利用行政手段推广中原汉字，教育越人“习汉字，学礼仪”，从而使“蛮夷渐见礼化“。迅速推动岭南地区文化的发展和社会进步。
赵佗实行“和辑百越”的政策，提倡中原人与岭南人通婚，尊重岭南人的风俗，促进融合和社会和睦发展。
通婚是和睦中原人与岭南人关系、增进中原人与岭南人间友好感情的重要渠道。赵氏政权对此颇为重视。南越王室从自身做起，带头与岭南越人通婚。例如南越明王赵婴齐就娶越女为妻，生子建德，封为高昌侯。因此，中原人与岭南人的民间通婚就更加普遍了。这个事实从一个侧面反映了当时外来的中原人与当地的岭南人的关系是比较融洽的。
岭南百越部落的生活习惯、社会风俗与中原华夏部落是大不相同的。如果中原人歧视越人的不同习俗，就容易挫伤岭南人民的感情。于是赵佗带头尊重和顺从岭南风俗习惯，例如他公开宣称自己是“蛮夷大氏老”，还脱掉中原的官服，采用越人的服饰。
赵佗从始皇帝二十八年（前219年）作为秦始皇平定南越的50万大军的副帅，一直到汉武帝建元四年（前137年）去世，一共参与治理岭南81年。其间由于他一直实行“和辑百越”的政策，促进了当地社会和谐，并把中原地区的先进文化带到了南越之地，使南越得到了更好的发展。
汉高祖刘邦评价：“粤人之俗，好相攻击，前时秦徙中县之民南方三郡，使与百粤杂处。会天下诛秦，南海尉佗居南方长治之，甚有文理，中县（中原迁徙到岭南的移民）人以故不耗减，粤人相攻击之俗益止，俱赖其力。
太史公司马迁有如下评价：“尉佗之王，本由任嚣。遭汉初定，列为诸侯。隆虑离湿疫，佗得以益骄。瓯骆相攻，南越动摇。汉兵临境，婴齐入朝。其後亡国，徵自樛女；吕嘉小忠，令佗无後。楼船从欲，怠傲失惑；伏波困穷，智虑愈殖，因祸为福。成败之转，譬若纠墨。”
越南陈朝史学家黎文休评价：“辽东微箕子不能成衣冠之俗，吴会非泰伯不能跻王霸之强。大舜，东夷人也，为五帝之英主；文王，西夷人也，为三代之贤君。则知善为国者，不限地之广狭，人之华夷，惟德是视也。赵武帝能开拓我越，而自帝其国，与汉抗衡，书称老夫，为我越倡始帝王之基业，其功可谓大矣。后之帝越者能法赵武，固安封圻，设立军国，交邻有道，守位以仁，则长保境土，北人不得复恣睢也。”
越南后黎朝史学家黎嵩在《越鉴通考总论》卷首云：“赵武帝乘秦之乱，奄有岭表，都于番禺，与汉高祖各帝一方，有爱民之仁，有保邦之智，武功慑乎蚕丛（安阳王蜀泮），文教振乎象郡，以诗书而化训国俗，以仁义而固结人心，教民耕种，国富兵强……真英雄才略之主也。”
越南现代史学家陶维英评价：“赵佗建立南越国是属于汉族官吏割据的性质，他用自己的汉族亲信来统治越族人所在地的人民，对于南越人民而言，赵佗只能是外族侵略者。此后赵佗降服了瓯雒国，消灭了安阳王，分瓯雒地为两郡，强迫使之隶属于南越。就瓯雒人民来说，赵佗也确是外族侵略者无疑。”
毛泽东曾经说过，赵佗是“南下干部第一人”，他是开发岭南的第一人。赵佗在公元前204年创立了“东西万余里”的南越国，以后“赵佗归汉”，岭南正式列入汉朝统一的版图，同时也成为九州的一部分。
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