清雍正十三年乙卯（1735年），段玉裁出生于江苏省金坛西门外大坝头村，有一姐二弟一妹，父亲虽为塾师，但收入微薄。由于父亲常年在外执教，家务全由母亲史氏操劳。全家人衣着粗布，常年是大麦粥糊口，很少吃上白米饭，家境非常清贫。
乾隆一十三年（1748年），十三岁补诸生，曾至扬州安定书院就读。
乾隆二十四年（1759年），二十五岁中举人，任国子监教习，入都会试，屡不中。经人介绍，段玉裁在京就教职，获读顾炎武的《音学五书》，有意于音韵之学，遂边教边做学问，历时约10年。在京时，师事戴震，并结识了钱大昕、邵晋涵、姚鼐等学者。返里后，又得与刘台拱、汪中、金榜等人相交。
乾隆三十五年（1770年）吏部铨授贵州玉屏县知县，两年后，调到四川省，先后任富顺、南溪和巫山县知事，仕宦期间，均携《六书音韵表》于身边，每每处理完公家事务至深更半夜，经常置灯于笼中，或以口气嘘物取暖，编著、修改文章。经10年，他以父母年迈多病、自身有疾为由，辞官归故里，卜居苏州枫桥，潜心著述和藏书，时年仅47岁。
乾隆五十五年（1790年），二次入都，得识王念孙、王引之父子，商讨音韵、训诂，颇为契合。
乾隆五十八年（1793年），移居苏州阊门外之枝园。出身寒素的段玉裁，毕生铭记“不耕砚田无乐，不撑铁骨莫支”的祖训，一生以著述为乐事，他克服重重困难，潜心注释《说文》。
乾隆五十九年（1794年）的四月，不幸跌坏了右腿，从此成为残疾之人。当时的段玉裁曾对友人说，“《说文注》三年必有可成。可谓左丘失明，厥有《国语》；孙子膑脚，《兵法》修列；段氏坏足，《说文注》成。”其后健康每况愈下，盖春夏秋三季多不适，而春季尤甚，疮烂疥烦，两眼昏花，心脉甚虚，稍用心则夜间不能安宿，又左臂疼痛不可耐。此时段玉裁最为担心的事，是注释《说文》能否完成，他曾对友人说，他身体旧病如故，担心《说文注》难成，加上精力不足。假如完成后死了，就很欣慰了。到段玉裁注释《说文》完成时，他对自己的学生说，他如春蚕一般，茧织成了，只待等死矣。
经过三十多年的时间完成的《说文解字注》30卷。嘉庆二十年（1815年）五月《说文解字注》全书刻成，为将此书刻成付印，他用去了全部积蓄。
嘉庆二十年乙亥（1815年），9月8日在贫病交加之中去世，卒年八十一。
哲学思想
实事求是是乾嘉学派学人的共同旗帜和人生信仰。段玉裁是戴震的大弟子，他虽未能像他的老师那样写出一系列哲学著作，但在学术理想、路线方面基本遵循了戴震所开创的皖派学术风格，并有其独特贡献，特别是他在古典语文学研究中所贯彻的追求真知的精神，与戴震是相通的。他说：“凡著书者，将以求其是而已，非将以求胜于前人而要名也。将以求胜于前人而要名，则吾斯未信，而欲天下后世信之，无是理也。虽然，吾非以要名，吾非以求胜于人而诚求其是，则其书之成，宜必可信矣。”
在哲学立场上，段玉裁也继承了戴震反宋儒的观点，坚持“阴阳气化即道”、“必于物上求理”，反对“执意见以为理”。他在《十经斋记》一文中说：“余自幼时读四子书注中语，信之惟恐不笃也，即壮乃疑焉。既而熟读六经、孔孟之言，以核之四子书注中之言，乃知其言心、言理、言性、言道，皆与六经、孔孟之言大异。六经言理在于物，而宋儒谓理具于心，谓性即理；六经言道即阴阳，而宋儒言阴阳非道，有理以生阴阳，乃谓之道。言之愈精而愈难持循，致使人执意见以为理，碍于政事。”而戴震在《孟子字义疏证》一书中，就反复批评宋儒视理为得于天而具于心的观点，认为宋儒执意见以祸国殃民，甚至造成“以理杀人”的恶果。
段玉裁在“求真”学术理念的支撑下，批评王应麟著《困学纪闻》和顾炎武著《日知录》的著书方法，认为这种著书方法有两种弊端，一是好为异说，二是剿说雷同，中无所得，仅邀名而已。王应麟与顾炎武都以博学著称，而顾炎武的《音学五书》还曾接引段玉裁进入古典语言学。但段玉裁受戴震影响，领悟为学真谛，不再博学以夸能，而是以追求真知与十分之见为人生信仰。他说：“闻之东原师曰：知十而皆非真知，不若知一之为真知也。洞彻其本末，剺剖其是非，核诸群书而无碍，反之吾心而帖然，一字一句之安妥，亦天地位，万物育之气象也。久能所说，皆得诸真知，故近以自娱娱亲，远以娱人，涣然冰释，怡然理顺，其传世行后无疑也。”
不仅如此，段玉裁还认为，通过追求真知的活动，上可以神交古人，下可以神交后人，使人的生命存在超越时间限制，进入永恒的境界：“夫人有心得之处、超乎古人者，必恨古人不我见，抑余以为古人有言有为，未尝不思后人处此必有善于我者，未尝不恨后之人不可见也。”在追求真知的活动中寻求短暂生命的永恒意义，这一价值理想说明，乾嘉学者的学术活动并不仅仅是外在的政治压迫的结果，他们在考据学中找到了精神寄托。
段玉裁并未简单重复老师的观点，而是在“求是”的问题上发展了戴震的学说。他认为“追求真是”是一个历史过程，从原则上说后代胜于前代，后人通过研究不得已要与前人不同，是追求真理的一般规律所致，并非有意难为前人。他说：“著书者，固以天下后世信从真是之为幸，而非以天下后世信从未必真是之为幸。左氏非不乐公羊、谷梁之后出，杜氏非不乐刘炫辈之后出，朱子在今，必深幸诋议之有人。夫君子求为可信，不求人之信。求其真是，而亦不敢自必为真是。此真是之所以日出也。”与戴震所说的“十分之见”的自信相比，段玉裁更明白“真是”不易得，而且伴随着时代的发展、学术研究的深入，“真是”也在不断发展。
经学研究
在“经学”研究方面，段玉裁没有写出系统的哲学著作，但他通过对《春秋》《左传》《大学》等经典文本中的具体字义、句子的辨析，尤其是对明世宗继统问题的系统研究，阐发了其政治伦理思想，也提出过一些突破传统经学思想的主张。晚年的段玉裁在写《十经斋记》一文时，对于训诂、名物、制度、民情物理四者三致其意，而且自称“不敢以老自懈”。段玉裁对于名物、训诂、制度的研究，主要表现出“求是”精神，而对于“民情物理”的关心，则表达了“求道”的理想。
段氏博大精深的小学是段氏经学的方法论支撑。清初顾炎武在回答什么是经学问题时曾说：“理学，经学也。”就是“舍经学即无理学”，同样，我们也可以说，舍小学即无经学。段氏小学为解经服务，小学是治经的工具。段氏小学伟岸，经学成就亦因此富厚。经学史在段玉裁那里，实在是围绕群经的语学工具逻辑应用史，经学史是经书传注史。
《周礼汉读考》（1794年）对读经的语言逻辑指要。段玉裁《周礼汉读考》最重要的贡献是，为读懂《周礼》提出了汉代人注释《周礼》的体例：《周礼汉读考序》提出的“汉注正读”三式。段说：“汉作注，于字发疑正读，其例有三：一曰读如、读若；二曰读为、读曰；三曰当为。”这段文字，同样见于《说文段注》“读”字下，正可看做独立之古代语学移置于经学用作辞例。读如、读若：“拟其音也”，是用来拟比同音字、近音字的。读为、读曰：主要是用来指明意义的变化。当为：段说：“字误、声误而正之，皆谓之当为。”
《尚书》学领域建功勋。清初声讨伪古文《尚书》是有思想启蒙意义的，梁启超《清代学术概论》称之为“诚思想界之一大解放”。《尚书》为十三经之一，十三经为封建社会正统指导思想，揭露《尚书》伪作，当然是对封建统治思想的冲击。乾隆年间段玉裁研核今古文《尚书》，为揭梅赜伪作的余绪，意义不凡。
自然科学与读经。段玉裁十分重视自然科学入经，章炳麟《检论清儒》曾说段玉裁以“十三经”为少，“宜增《大戴礼记》《国语》《史记》《汉书》《资治通鉴》，及《说文解字》《周髀算经》《九章算术》，皆保氏书数之遗，集是八家，为二十一经”，这样，段氏所增八经中有两经是数学书，足见段氏说经对自然科学的重视。
还有一点也很值得注意，就是段玉裁对今文经的包容态度。段玉裁曾特别要他的外孙龚自珍向古文经学者程瑶田学习。后来今文经学家龚自珍写成《明良论》四篇，揭露清代官僚政治的腐败，段玉裁80岁时读到此文，盛赞其“切中今病”，“髦（出类拔萃）矣！犹见此才而死，吾不恨（遗憾）矣。”
语言文字学
段玉裁主要继承、深化并细化了戴震的语言学研究，在声音与意义的关系、经典中“本字”的考订、汉人注经原则的发明等古典语文学方面，成就突出。
段玉裁一生最重要的学术成就在语言文字学，主要成果集中在《说文解字注》一书中。“注释”是古人著书立说的重要体裁，如果说东汉许慎《说文解字》重在经汉字字形揭示汉字的本义，清代段玉裁则重在用传世文献揭示汉语词的引申义。我们今天讲段注在词义学、词汇学上的贡献，主要是以段注引申义为基础的。段注把古今的字形、字音、字义都贯通起来，因而更显得体大思精。
段注的另一个重要贡献，就是把九千多个汉字安置于新的古音韵系统，一一标明各字的韵部。附于段注书后的《六书音韵表》就是九千多字的位置系统，即上古韵部系统。段玉裁古韵学成就可以归纳成两个方面：一是提出了一系列古音学的原理，成为古音理论的集大成者，特别是开辟了从谐声偏旁入手来研究古韵分部的新途径和新的方法系统。二是分上古韵六类十七部，超迈前人，启导后来。段玉裁、戴震论韵十五年成为学术史上的佳话。经过研讨，在上古“支、脂、之”三韵部分立问题上，双方达成共识。但在上古真部与文部的分立问题上，戴始终没有接受段的意见，今天，上古真、文分部已成定论，段是正确的。
段注的再一个重要贡献是，除了指出《说文》各部首内相关汉字之间的意义联系，使许慎《说文》变得井井有序，“如一篇文字”以外，还就全书范围内意义相关字不断勾稽指示，使之组合类化。
段玉裁高足弟子之中，长洲徐頲、嘉兴沈涛、女婿仁和龚丽正（龚自珍之父）较为知名，长洲陈奂尤其得其学识真传。
文字训诂
段玉裁博览群书，著述宏富，由经学以治小学。在小学范围内，又从音韵以治文字训诂。根基充实，深得体要。所著有《六书音韵表》《诗经小学》《古文尚书撰异》《周礼汉读考》《仪礼汉读考》《汲古阁说文订》《说文解字注》及《经韵楼集》等书。《六书音韵表》在顾炎武《音学五书》和江永(1681～1762)《古韵标准》的基础上剖析加密，分古韵为17部，在古韵学上是一部划时代的著作。中国当代语言学家周祖谟认为此书“在古韵学上是一部划时代的著作”。
《说文解字注》积30余年的功力写成，体大思精，为前所未有。他先为《说文解字读》，每字之下博引群书，详注出处，晚年才删去繁文，简约成《说文解字注》。嘉庆二十年（1815年）五月全书刻成，风行一时，大为学者所称赞，《说文》之学也由此而盛。
《说文》段注的主要特点是：①比勘二徐（徐铉、徐锴）本，刊正传写和刻本的谬误。②阐明许书著作的体例。③引证经传古籍，解释许说，推求许说所本。④在许慎训解之外，说明字义的引申和变迁；指出字有古今，义也有古今。⑤阐发音与义之间的关系，根据谐声声符说明音义相通之理。与同时学者桂馥、朱骏声、王筠并称《说文》四大家。
段玉裁注《说文》的成就极大。他不仅贯串全书，详加注释，把《说文》在考订文字、声音、训诂三方面的真实价值阐发无遗，而且创通许多研究词义的方法，对汉语训诂学的发展开拓了新的内容和新的门径。尽管书中不免有偏执武断之处，可是其中精粹之处终不可没。
文献整理
段玉裁不但在整理文献的实践中作出了不朽的业绩，同时他总结实践经验，又提出很多卓越的见解，诸如“改字”问题、误校问题、分别作者之是非与本子之是非等，卓识宏议，发人之所未发，至今为学者所称道。关于“改字”问题，总的说来，他是主张“勇改”的，认为当改则改，知错不改反而会留下后果。但是他同时又反对妄改、擅改，因为妄改、擅改会造成更恶劣甚至难以挽回的后果。甘苦有得之言，发人深省！段玉裁校书不迷信古本，而是主张依靠自己的学识，善加判断。他分析经书的“疏”与“经注”本来都是各自单行的，各家所守的“经注”以及单行的“疏”受授不同，其字其说龃龉者多，自《十三经》合刊注疏音释，学者能够识别其源流同异的并不多。在这样复杂的情况下，仅仅依靠古本来校勘经书的文字，已不能够解决问题，最后只有凭借自己的学识作出抉择。《十三经注疏·释文校勘记序》指出：“顾自唐以来，而徒沾沾于宋本，抑末也。”可见段玉裁不独鄙视俗本为不足据，就是通常以为的精善宋本，也亦去其积误而探其义理以定是非，这就恐怕不是一般人所能做到的了。他认为校勘者必须具备深厚的学力和扎实的基本功。段玉裁在校勘方面的绝诣，有很多校例已为当代发现的敦煌写本、阜阳汉简所证实，不能不令人叹服。其所著《古文尚书撰异》勘正今本误字甚多，当时无别本可参，仅凭理校，今与敦煌写本对校，每多合者。王重民《敦煌古籍叙录》云：曾以《尚书》残卷《益稷》、《禹贡》两例“持与段氏《撰异》对读”，其中段氏所定“脞字从肉”、“繇字不从草”等例，“今照此写本，段君之言为定谳矣”。又如段玉裁在《诗经小学》中判断《诗经.墓门》“夫也不良，歌以讯之”的“讯”为“谇”之误，安徽阜阳汉墓出土的《诗经》竹简正作“歌以谇之”，证实了他的判断完全正确。
与段玉裁同时的知名学者和藏书家如顾广圻、卢文弨、臧镛、顾之逵等，均有藏书和校书之记载。有藏书处“晚翠轩”、“经韵楼”等，藏书印有“玉裁校正”、“平江段氏晚翠轩藏书”、“经韵楼”等。著述宏富，有《古文尚书撰异》《毛诗小学》《周礼汉读考》《汲古阁说文订》《六书音韵表》《经韵楼集》等30余种700余卷。
中国当代语言学家周祖谟：在古韵学上是一部划时代的著作。
清小学家王念孙：千七百年来无此作矣。
王念孙：若膺死，天下无读书人矣！
章太炎评：其言闳达，为雅儒所不能论。
殷孟伦（《段玉裁和他的〈说文解字注〉》）：段注“说文”的问世，标志着中国语言的研究已进人近代语言的革命阶段，是一个划时代的里程碑。
香港中文大学教授黄耀堃：段玉裁是一位超时代、具有现代语言学视野的清代学者。他的《说文解字注》不单是为古书作注，而是通过疏解，直接分析当时行用的语言，他的成果更对现代语文工作有指导意义。
中国训诂学研究会会长李建国：段玉裁秉承孔子所开创的儒学传统，信而好古，守道不渝，终身学习。他以经学为体，小学为用，数十年致力于音韵、文字、训诂之学，著作《说文解字注》，述而不作，使《说文注》一举而为研治经史之学的训诂要典和研究古文字学的必备参考书。
光明网（《段玉裁的学术成就及其现代转换》）：段玉裁是我国清代著名学者，他在文字学、训诂学、音韵学等方面有着十分深厚的研究功底和学术素养，为继承和发展汉语言文字学作出了重要贡献。尤其是段玉裁为之倾注大量心血浇灌而成的《说文解字注》，可以说代表了中国古代文字学研究的最高峰，被后辈学人推崇为著名的“段注”。
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