2009年，王自健辞掉工作，成为了一名专职相声演员。2010年，成立了自己的相声团体“北京第二班相声大会”，并于每周末下午在北京小剧场说相声。
2011年，出演何泰然执导的爱情网络剧《地球人搞对象指南》，在剧中饰演麒麟博士，这是他的首部网络剧作品；同年，王自健还拜了侯耀华为师，并跟随侯耀华学习说相声。
2012年，主持东方卫视原创脱口秀节目《今晚80后脱口秀》；同年，客串王雷、翟天临、张亮主演的职场情感剧《杜拉拉之似水年华》，在剧中饰演猎头赵东平，这是他的首部电视剧作品。
2013年1月18日，获得“第12届星尚大典”星尚跨界先锋人物奖；同年2月，参加北京卫视春节联欢晚会，并与陈朔合作表演相声《“鞋”不压正》；同年，出演饶晓志执导的贺岁喜剧《极品大作战》，在剧中饰演男主角王自保。
2014年2月，参加北京卫视春节联欢晚会，并与陈朔合作表演相声《我是北京人》；同年，客串吴秀波、姚晨、方中信主演的都市情感剧《离婚律师》，在剧中饰演“离婚大典”的主持人。
2015年，与高圆圆、姜武、李晨、郑恺合作主演爱情喜剧电影《咱们结婚吧》，在片中饰演幽默风趣的酒店烤鸭大厨曹大鹏，这是他的首部电影作品；同年，为动画电影《小王子》中的自大狂配音。
2016年，与王宁、修睿、王鸥合作主演喜剧电影《发条城市》，在片中饰演为人机灵睿智、却因为看穿了老板的洗钱伎俩而身陷险境的老宋；随后，与万茜、周一围、李虹辰合作主演喜剧电影《你好，疯子！》，在片中饰演表面道貌岸然但却有很多小心思的律师马睿；同年，与艾伦、田亮、胡杏儿合作主演爱情喜剧电影《玛格丽特的春天》，在片中饰演婚宴主厨牟瓜；同年11月，参加东方卫视原创话题喜剧节目《笑星闯地球》的录制；之后，凭借电影《你好，疯子！》获得“第8届澳门国际电影节”最佳男配角奖的提名。
2019年2月4日，2019年中央广播电视总台春节联欢晚会，王自健与尚大庆、李文启、黄晓娟、佟大为、杨紫、孙茜、李闯表演小品《站台》。10月，主演的现实主义都市剧《安家》杀青，在剧中饰演王子健。10月29日，主演的都市喜剧《一车四仆》宣布定档11月16日登陆全国院线。11月，主演的都市情感都市剧《三十而已》杀青，在剧中饰演张志。
2020年1月24日，在2020年中央广播电视总台春节联欢晚会上与黄晓明、金靖、宋祖儿等表演小品《机场姐妹花》。
2021年2月，王自健主演的电影《我为兄弟狂》正式上线；4月，参演家庭教育剧《小舍得》饰崔经理。
2011年
《我爱郭德纲》
《歪唱太平歌词》
《树没叶之北非探宝》
《论梦》
《梦中婚》
《洪洋洞》
《白领人生》
2012年
《京都球侠》
《精装卖挂票》
《舞动人生》
《奇缘人生》
《百味人生》
2013年
《解放战争中的一幕》
《“鞋”不压正》
2014年
《我是北京人》
小舍得2021-4-11 饰演崔经理 导演张晓波 主演宋佳
在一起2020-9-29 饰演颜知远 导演汪俊，程源海 主演靳东，王自健
三十而已2020-7-17 饰演张志 导演张晓波 主演江疏影，童瑶，毛晓彤，杨玏
安家2020-2-21 饰演王子健 导演安建 主演孙俪，罗晋，张萌，田雷
离婚律师2014-8-4 饰演离婚司仪 导演杨文军 主演吴秀波，姚晨，张萌，方中信
杜拉拉之似水年华2013-7-4 饰演赵东平 导演林合隆 主演焦恩俊，王雷，翟天临
极品大作战2013-2-11 饰演王自保 导演饶晓志 主演陈嘉桦，狄志杰，林海，谢波
地球人搞对象指南2012-2-14 饰演王自保 导演何泰然 主演麒麟博士，豆豆，李梦颖
一车四仆2019-11-16 饰演周小俊 导演殷国君 主演胡杏儿，袁成杰，钟夫翔，张馨月
中国推销员2019-1-9 饰演郑明 导演檀冰 主演李东学，迈克·泰森，安妮克·阿斯克渥德，李艾
我为兄弟狂2019 饰演启航 导演任鹏 主演胡夏，吴昕，唐国强
玛格丽特的春天2017-3-10 饰演牟瓜 导演王宁 主演艾伦，田亮，胡杏儿
你好，疯子！2016-12-30 饰演马睿 导演饶晓志 主演万茜，周一围
发条城市2016-7-8 饰演老宋 导演江涛 主演王宁，修睿，王，刘雅瑟
我为车狂2016 饰演周小俊 导演殷国君 主演胡杏儿，袁成杰，钟夫翔，李菁
咱们结婚吧2015-4-2 饰演曹大鹏 导演刘江 主演高圆圆，刘涛，郑恺，姜武
2013-01-18 “第12届星尚大典”星尚跨界先锋人物奖 （获奖）
2016 第8届澳门国际电影节最佳男配角奖 你好，疯子！ （提名）
王自健凭借其特有的亲切感与冷幽默而获得观众的喜爱，他沉稳不失风趣，说理中则蕴含幽默。王自健多才多艺，他通过多次出演影视作品，演技也变得精湛，而他在演戏时则将喜感铺陈得含而不露。王自健不仅口才好，而且还会演戏。王自健在电影《玛格丽特的春天》中，将酒店大厨的形象演绎得十分贴切（网易评）。
王自健变瘦了后，不仅轮廓越来越分明，而且人也显得更加有气质（搜狐评）。
王自健一直以轻松幽默的主持方式著称，特别是其主持的节目《今晚80后脱口秀》语言犀利又时尚，从相声界走向主持界，王自健以自己独特的方式让观众记住了他（腾讯评）。
王自健具有一定的喜剧天赋，他所主持的节目《今晚80后脱口秀》与传统的相声不一样，体现了一种海派文化的包容和兼学，很具备上海这座城市的特质和风范。王自健身穿西装革履，显得洋气十足，他的骨子里依然不失中国元素和对现实问题的中国式幽默讽刺（东方网评）。
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