嘉靖六年七月五日（1526年8月12日），张佳胤出生，他自幼聪慧机敏，七岁即可日诵书千余言。
嘉靖二十二年（1543年），参加院试中秀才，且名列榜首，深得时任重庆守臣刘绘的器重。
嘉靖二十八年（1549年），参加乡试中举人。
嘉靖二十九年（1550年），张佳胤登进士第，授滑县令（今河南滑县），任内大盗高章假扮缇骑入县署，胁迫张佳胤支付公款。张佳胤面不改色，假装不知底细，给高章写了取款凭据，然后把县署役吏全部召集起来，立即将强盗擒住，由此名声大振。
嘉靖三十二年（1553年），张佳胤拜会明文坛“后七子”盟主李攀龙，“出其诗为贽，于鳞大善之，与折节讲钧礼然，公益心仪于鳞矣。”从此，张佳胤与七子派结下不解之缘。
嘉靖三十四年（1555年），拜户部福建司主事，道改兵部职方，期间结识王世贞、宗臣、吴国伦等“后七子”成员，相与酬唱，游处甚欢。
嘉靖三十六年（1557年），张佳胤因父丧守制在乡，特意前往泸州拜会杨慎，并结识曾玙、熊过，相与饮酒游赏，并于次年成立诗社“汐社”，结紫房诗会，诗酒唱和。
嘉靖三十八年（1559年），迁礼部郎中。
嘉靖三十九年（1560年），因严嵩父子嫌其不曾主动投靠门下，以风霾考察（暗中考察属官材料失实）为由，贬谪张佳胤为陈州同知。
嘉靖四十三年（1564年），迁知蒲州，期间治理黄河。
嘉靖四十四年（1565年），调河南按察司佥事，旋任云南提学佥事。
隆庆二年（1568年），任广西布政司左参议。
隆庆三年（1569年），调河南按察司副使，旋任大名兵备副使，分守甘州。
隆庆四年（1570年），迁山西按察使。
隆庆五年（1571年）冬，升右佥都御史，巡抚应天十府。
万历元年（1573年），至九江，平定安庆兵变。后坐安庆兵变勘狱辞不合，迁南京鸿胪卿，就地转光禄卿。
万历三年（1575年），擢右副都御史，巡抚保定。次年，因母丧归故里。
万历七年（1579年）复职，先后巡抚保定、陕西、宣府（今河北宣化)。宣府，明九边之一，乃防御当时蒙古南下之重镇，张佳胤设计制服塞外桀骜不驯、四处抢劫的头人满五大。
万历八年（1580年），修长城万六千九百四十尺（约合十余里），升兵部右侍郎。
万历十年（1582年）春，浙江巡抚吴善言奉诏减月饷，杭州兵变，张佳胤兼右佥都御史，署浙江巡抚，奉命勘乱。因主持对浙江兵变的镇压有功，获神宗传诏嘉奖，赐飞鱼服，迁兵部左侍郎，加右都御史。在浙江，岛夷（倭寇）来犯，张佳胤励楼船将军逆击败之。
万历十一年（1583年），任兵部尚书，兼都察院右副都御史，协理京营戎政，并总督蓟、辽、保定军务。曾遣部将李成梁屡破鞑靼插汉儿部，以功连加太子少保、太子太保衔。旋即召还朝中，主持兵部事务。神宗根据功劳，赐一品诰命。
万历十四年（1586年），受御史许守恩、徐元复参劾，遂三疏谢病归。根据王世贞《居来张公墓志铭》描述，张佳胤是因为受中贵人中伤才上书请辞。而《钱镜塘藏明代名人尺牍》收有《张佳胤致某人函》一通，则称张佳胤因帮助“直谏忤上，廷杖为民”的礼部员外郎卢洪春，而得罪文书房阉人（宦官），“其阉乘机冷语激动上怒”，被迫辞官，
万历十六年（1588年），张佳胤患风疾，转而病重，于同年闰六月十六日（8月7日）病逝，享年六十二岁。追赠少保，葬于崌崃山（今重庆市铜梁区巴川镇龙、凤山之间）。
明熹宗天启（1621年－1627年）初年，追谥“襄宪”。
张佳胤著有《崌崃集》65卷（今国家图书馆藏有万历间刻本）、补《华阳国志》1卷，并有奏议22卷。其中，《崌崃集》卷一为赋，卷二至卷二十九为诗，卷三十至卷六十四为杂文，末一卷附录刘黄裳所撰《张公行状》、王世贞所撰《张公墓志铭》，附录后又载同时诸人所作序、记等十一篇。又主修《嘉靖滑县志》。另吴文治编《明诗话全编》载有《张佳胤诗话》81则。
张佳胤又刻书多部，嘉惠学人。嘉靖三十三年（1554年），刻汉袁康撰《越绝书》十五卷，今国家图书馆藏有清龚自珍跋善本。嘉靖四十四年（1565年），刻《华阳国志》，对原书次序有所改动，是目前存世的该书最早的刻本。隆庆三年（1569年），刻《奚囊蠹馀》二十卷，计十二册，明张瀚撰。万历十二年（1584年），刻《天目先生集》二十一卷，徐中行撰，计十册（有附录一卷，明郭造卿撰）。
张佳胤工诗文，为明文坛“嘉靖后五子”、“后七子”之一，与明文坛“后七子”、文坛领袖李攀龙、王世贞、宗臣、吴国伦唱和，深受他们复古主张的影响，主格调，讲法度，大力攘斥当时文坛上的空浮之弊和“主理”现象。不过，异于“后七子”其他成员的是他强调文学尤其是诗歌创作中的真情贯注。其《沧溟先生集序》曰：“诗依情，情发而葩，约之以韵；文依事，事述而核，衍之成篇。”《复友人论时学》（《崌崃集》卷五十四）又云：“某惟诗者持也，古人亦云持人性情。三百之蔽义归无邪而已。夫人禀七情，有触斯发，对境咏志，天籁自鸣。”有学者甚至认为，“他先于公安三袁而标举性灵说，成为这一学说的首倡者”。
张佳胤的作品以诗歌和散文为主。其散文有各类赠序、游记、书牍、行状、祭文等，成就不高。其诗歌以七律、五律和七言古诗最具代表性，或叙写山川风景、羁旅乡愁，或抒发奔走边塞、戎马倥偬的胸襟怀抱，或抨击社会弊端、感叹志士沦落，情感真实充沛，风格高迈俊朗，慷慨奋厉，有较高的艺术价值。
张佳胤一生宦海沉浮，奔走于塞北滇南之间，足迹几遍天下，大江南北之胜迹屡屡散人其诗境，造语新奇，风格豪壮。自夔门东出巴蜀，乃得一览三峡之峻美，“十二高峰生眼前，晴光次第开苍烟。危石曲藏古老洞，断岩倒挂飞来泉。”（《巫峡行》）。出使闽越，他得以“高台落日对江风，眺尽孤城海色中。”（《平远台晚眺同吉侍御李户曹》）。按察云南，南疆之奇山丽水更让他惊叹不已，“西南天尽见雄都，气象中原自不殊。山削芙蓉青并出，日衔湖水色平铺”（《入滇城》）。历职晋冀，北国山川的粗犷又激发其胸中豪气，“矫首青冥万里看，河流秋色不胜寒。天风洒扫中条石，坐折长虹作钓竿。”（《登太行山四首》其一）。其《宿黄牛峡》一诗最为人称道：
春到黄牛峡，江辞白帝城。楚云高不落，巴水去无声。
绝塞书难得，孤舟月更明。棹歌听自短，几处夜猿鸣。
全诗写三峡旅思，巴水楚云，月明猿啼，情景交融，浑然天成，尤其是“楚云”一联意境阔大，格调高迈，人谓“殊有神境”。
张佳胤少小即有英雄气，入仕后又常处军旅，故其作品于山川风物、羁旅乡愁之外，更多的是抒写个人豪情壮志，或借送别怀人而感世忧时，针砭时弊，在短歌长吟之中悲叹才士不遇、英雄沦落，如“胡为抱策伴春归，长使英雄泪欲挥”（《韩生别余燕京余伤其抱志不售也遂作歌》）、“英雄落魄无古今，山川到处堪沉吟”（《秋日登吹台怀吴明卿》）、“逢人难说投珠事，闭户空悬抱瓮心。浮世功名会有数，英雄自古隐屠沽”（《醉歌行送王懋行佥事之豫章》），情蕴深沉而凝重。又如七律 《同陈双山宪使偕其弟季山水部登乌石山四首》其一：
万山同登江上台，海门东望思悠哉。衔杯雷雨千峰过，立马云天四塞开。
绝域风流逢谢陆，中原词赋愧邹枚。相看羽翼南溟近，徙倚浮空大鸟来。
乌石山在今浙江衢州，此诗即作于万历十年（1582年），张佳胤巡抚浙江平定马、刘之乱后，“请缨系越深惭我，杖屐登山亦有君”（《登乌石山四首》其四），登高望远，峰峦林立，信马闲赏之际，雨收云散，极目寥廓，一句“衔杯雷雨千峰过，立马云天四塞开”，洗练形象地表现出诗人挥洒自如、从容自负的儒将形象，高华雄峻，意气飞扬。朱彝尊赞云：“肖甫以功业显，其诗亦多慨慷奋厉之气，与仰屋梁著书者不同。”
上海古籍出版社的《古代山水诗一百首》中，亦选有张佳胤“登函关城楼”一首。
王世贞：定军之西，忽陨巨星。涪巴涸流，岷峨权倾。庙隳伟栋，国隤长城。”（《祭张肖甫太保文》）
钱谦益：①才气纵横……高才贵仕，兼而得之，近代所罕见也。（《列朝诗集小传》）②镇雄边、定大变、入正枢席，以功名始终。节镇之暇，轻裘缓带，宾礼寒素，鼓吹风雅，文士之坎失职者，皆援以为重。（《列朝诗集小传·张宫保佳胤》）
查继佐：崌崃与弇洲等并郎署时，六七雄诗坛，頫一世。乃独沉毅，藏用不露，知非止诗人已也。弇洲与诗，期以周条侯之略，崌崃自信不如，非谦也。然而料边故长，颇有成绩。至定浙、闽不过反掌事，以其不成乱，不入叛逆，为悉情实于此。（《罪惟录》）
朱彝尊：①诗律精严，高视千古。（《静志居诗话》）②闳博纵肆，凌驾前人。（《静志居诗话》）
纪昀：佳允为郎时，与王世贞诸人相酬和，七子仕宦多不达，而佳允镇雄边，定大变以功名始终论者，谓其诗文才气纵横而颇乏深致，盖雄心大略，不耐研思于字句间也。（《四库全书存目丛书·居来山房集六十五卷》提要）
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