叶桂少承家学。祖父叶紫帆（一作子蕃），名时，医德高尚，又是有名的孝子。父亲叶阳生，名朝采，医术更精，读书也多，且喜欢饮酒赋诗和收藏古文物，但不到五十岁就去世了，当时叶桂才十四岁。叶桂十二岁时随父亲学医，父亲去世后，就走江湖，家贫难为生计，便开始行医应诊，同时拜父亲的门人朱某为师，继续学习。他聪颖过人，“闻言即解”、一点就通，加上勤奋好学、虚心求教，见解往往超过教他的朱先生。
叶桂从小熟读《内经》、《难经》等古籍，对历代名家之书也旁搜博采。不仅孜孜不倦，而且谦逊向贤；不仅博览群书，而且虚怀若谷、善学他人长处。叶桂信守”三人行必有我师”的古训，只要比自己高明的医生，他都愿意行弟子礼拜之为师；一听到某位医生有专长，就欣然而往，必待学成后始归。从十二岁到十八岁，他先后拜过师的名医就有十七人，其中包括周扬俊、王子接等著名医家，无怪后人称其“师门深广”。
山东有位姓刘的名医擅长针术，叶桂想去学但没人介绍。一天，那位名医的外甥赵某因为舅舅治不好他的病，就来找叶桂。叶桂专心诊治，几帖药就治好了。赵某很感激，同意介绍叶桂改名换姓去拜他舅舅为师。叶桂在那里虚心谨慎地学习。一天，有人抬来一个神智昏迷的孕妇。刘医生诊脉后推辞不能治。叶桂仔细观察，发现孕妇是胎儿不能转胞，痛得不省人事的。就取针在孕妇脐下刺了一下，叫人马上抬回家去。到家后胎儿果然产下。刘医生很惊奇，详加询问才知道这个徒弟原来是大名鼎鼎的叶桂，心中很感动，就把自己的针灸医术全部传授给了他。
叶桂母亲患病，他总治不好，又遍请城内外名医，也不见效。他便问仆人：本城有无学问深而无名气的医生？仆人说：后街有个章医生，常夸自己医术比你高明，但请他看病的人寥寥无几。叶桂吃惊地说：出此大言，当有真才实学，快请来！仆人请章医生时说：太夫人病势日危，主人终夜彷徨，口中反复念着“黄连”。章医生到叶天士家诊视老太太后，细看过去的药方，很久才说：药、症相合，理当奏效。但病由热邪郁于心胃之间，药中须加黄连。叶桂一听便说：我早就想用黄连，因母亲年纪大，恐怕会灭真火。章医生说：太夫人两尺脉长而有神，本元坚固。对症下药，用黄连有何不可？叶桂很赞同，结果两剂药病就好了。以后叶桂便对人说：“章医生医术比我高明，可以请他看病。”
叶桂本来就“神悟绝人”、聪明绝世，加之这样求知如渴、广采众长，且能融会贯通，因此自然在医术上突飞猛进，不到三十岁就医名远播。除精于家传儿科，在温病一门独具慧眼、富于创造之外，天士可谓无所不通，并在许多方面有其独到的见解和方法。在杂病方面，他补充了李东垣《脾胃论》详于脾而略于胃的不足，提出“胃为阳明之土，非阴柔不肯协和”，主张养胃阴；在妇科方面，阐述了妇人胎前产后、经水适来适断之际所患温病的症候和治疗方法；他对中风一症有独到的理论和治法；他还提出久病入络的新观点和新方法，如此等等，不一而足。由于精研古籍，他还十分善于运用古方。
叶桂最擅长治疗时疫和痧痘等症，是中国最早发现猩红热的人。在温病学上的成就，尤其突出，是温病学的奠基人之一。清代乾隆以后，江南出现了一批以研究温病著称的学者。他们以叶天士为首，总结前人的经验，突破旧杠杠，开创了治疗温病的新途径。叶桂著的《温热论》，为我国温病学说的发展，提供了理论和辨证的基础。他首先提出“温邪上受，首先犯肺，逆传心包”的论点，概括了温病的发展和传变的途径，成为认识外感温病的总纲；还根据温病病变的发展，分为卫、气、营、血四个阶段，作为辨证施治的纲领；在诊断上则发展了察舌、验齿、辨斑疹、辨白疹等方法。清代名医章虚谷高度评价《温热论》，说它不仅是后学指南，而且是弥补了仲景书之残缺。其功劳很大。
除精通医术外，叶桂在其它学问的研究中也具严谨精细的治学精神，博览群书、学究天人，使医术和学术相得益彰。他觉得“学问无穷，读书不可轻量也”，虽身享盛名，而手不释卷，体现了学无止境的进取精神。后人也说他“固无日不读书也”。他在医学中治病救人的仁者之心，也体现在他的待人接物方面，故后人赞其“内行修备，交友以忠信。……以患难相告者，倾囊拯之，无所顾藉。”
叶桂生前伤病盈门、日日忙于诊治病人，无暇亲笔著述。他留给后学者的宝贵医学著作，全部都是他的门人和后人搜集、整理的结果。其主要著作有《温热论》《临证指南医案》《未刻本叶氏医案》等。
《温热论》
在清代以前，中医论治热病大都用《伤寒论》的方法。明末清初的吴有性著《温疫论》，才把伤寒与温疫分别对待。虽然他对温病理论的建立起了先导作用，但却没有分清“温疫”和“温病”的界线。叶桂首次阐明温病的病因、感受途径和传变规律，明确提出“温邪”是导致温病的主因，突破了“伏寒化温”的传统认识，从根本上划清了温病与伤寒的界限。《温热论》开宗明义第一句话“温邪上受，首先犯肺”，指明温邪的传入是从口鼻而来，首先出现肺经症状，如不及时外解，则可顺传阳明或逆传心包，与伤寒之邪按六经传变完全不同。其中“逆传心包”之说，确属对温病传变认识的一大创见，也是对《伤寒论》六经传变理论的一大突破。比如，热病中神昏谵语一症，过去多从《伤寒论》燥屎下结之说。天士首先指出此症更重要的原因是“邪入心包”，并创立以清营清宫为主的方法，使用犀角、金汁、竹叶之类比较轻灵的药物，避免芒硝、大黄等杀伐之剂。这不仅仅在理论上独具只眼，而且在治法上独辟蹊径，拯救了许多危急病人的生命。
《温热论》为温病学说的形成开创了理论和辨证的基础。书中创立的卫气营血辨证论治方法，表明温病的病理变化主要是卫气营血的病机变化。提出“卫之后方言气，营之后方言血”的从浅至深的认识原则，拟定了“在卫汗之可也，到气才可清气，入营犹可透热转气，……入血就恐耗血动血，直须凉血散血”的治疗大法。在诊断上则发展、丰富了察舌、验齿、辨斑疹、白疹等方法。对一些常见急症热病，如时疫和痘麻斑疹等，叶桂都有独到看法和妥善治法，他也是中国最早发现猩红热的医家。他的许多治法方剂，经吴鞠通的整理而成为广传后世的效验名方。《温热论》自问世以来，一直被后世医家奉为经典、推崇备至，它不仅对温病学，而且对整个中医学都有着深远的影响。清代乾隆后期，又出现了一批研究温病的著名江南医家，其中佼佼者有吴鞠通、章虚谷、王孟英等，他们也都是叶天士的私淑弟子。
《临证指南医案》
《临证指南医案》则系华岫云收集叶氏晚年医案，分门别类集为一书，每一门由其门人撰附论治一篇，门后附徐灵胎评议。书末附所用方剂索引。此书刊于1764年，体现了叶桂治病辨证细致，善于抓住主证，对症下药。其中温病治案较多。后人称其辞简理明，“无一字虚伪，乃能徵信于后人。”美中不足的是，案中均未注明每次处方之后，病情的转变和最后的治疗效果。
《未刻本叶氏医案》
《未刻本叶氏医案》为叶桂门人周显侍师诊治时所录，共收入叶氏医案一千一百余则，病种范围不甚广，以时温、暑疟、咳逆、虚损、血证为多，内颇多复诊。该医案是研究叶氏独特的临证经验和学术思想的重要文献，程门雪先生曾叹其为“未经修饰”之“浑金璞玉”，并玩味点校。后于1963年出版。
令人遗憾的是，《未刻本叶氏医案》问世以来，其影响力远不如《临证指南医案》，可能因该书其案语过简，令人不能据证明理析药，难以领略叶氏妙谛所致。
为使这本书影响更多的中医爱好者，许多中医名家对该书进行了评校，如上海中医药大学潘华信教授所著的《未刻本叶桂医案发微》。
其他著述
《叶桂医案存真》是叶天士的曾孙叶万青，取家藏处方验案编成。此外，题为叶氏所作的医案和著述还有很多，比如《医效秘传》、《叶氏医衡》、《叶氏名医论》、《叶天士家传秘诀》、《女科症治秘方》、《本事方释义》（有乾隆十年自序）、《叶评伤寒全生集》、《柯氏来苏集评批》、《景岳发挥》、《眉寿堂方案选存》、《三家医案合刻》、《南阳医案》等等。世间所传叶桂注释的《本草》，其中颇有心得之言。
在整个中国医学史上，叶桂都是一位具有巨大贡献的伟大医家。后人称其为“仲景、元化一流人也”。他首先是温病学派的奠基人物，又是一位对儿科、妇科、内科、外科、五官科无所不精、贡献很大的医学大师。史书称其“贯彻古今医术”，他是当之无愧的。无论其医学理论，还是治学态度都是值得后人珍惜和学习的宝贵遗产。特别是他那种谦恭好学、改名换姓求师学艺的精神永远是后世习医者的光辉典范。
史书称其“切脉望色，如见五藏”，“治病多奇中”，十分神奇。他自己也说：“病有见证，有变证，必胸有成竹，乃可施之以方。”当时的尚书沈德潜曾为他立传说：“以是名著朝野，即下至贩夫竖子，远至邻省外服，无不知有叶桂先生，由其实至而名归也。”可见当时其知名度之高。后人对其医术总结说：诊疾深明病源；立方不拘成法；投药每有奇效；治疗常多变通。史书亦称“当时名满天下”，为众医之冠。民间则普遍传说其为“天医星下凡”。传记载其处理“疑难证”方法：“或就其平日嗜好而得救法；或他医之方，略与变通服法；或竟不与药，而使居处饮食消息之；或于无病时预知其病；或预断数十年后：皆验。”虽然史书盛赞其独一无二的高超医术，但对于民间广传的叶天士治病的神奇案例却又不敢相信，称其为“传闻附会，往往涉于荒诞”，因而“不具录”。若以当时老百姓的反映而论，叶桂可谓中医史上医名最著者。民间传闻，特别是全国性的，绝非空穴来风，往往有其常人不可知解的原因，而“天医星下凡”的说法也只有这一回。史官因为自己不能理解和接受，就“不具录”其超常医案，实为一憾。
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