明宣德三年（1428年）生，父亲王原恺为世袭抚黎士舍官。母亲唐朝选，是琼山唐舟（监察御史）的侄女，生二女一男。王佐大姐王春，二姐王兰。王佐七岁时，父亲去世，教养子女的重任由母亲承担。母亲知书识礼，命王佐追随名师，虽远在千里之外，也遗王佐前往就读，学问日进。稍长，母亲索性带他回娘家，拜叔父唐舟及丘浚为师，经过两位名师的指点，王佐获得了很大的教益，为他今后的文学成就打下了基础。
明正统十二年（1447年），王佐刚好20岁，参加乡试中了举人。次年春试，不幸落第。后来进京师太学（国子监）读书。王佐每次考试都名列前茅，祭酒吴节、司业阎禹锡都称赞他，并向宰相李贤推荐，李贤也深信他将来必成大器。可是，由于某些权势者的妒忌，多方压抑，王佐在太学呆了19年，始终没有考取进士。眼看年近40，他只好向吏部报到，要求铨补。
明成化二年（1466年），王佐出任高州府同知。那时候，高州府内流寇扰乱。王佐到任后与太守孔镛协力筹谋，领兵守御，贼不敢犯。都御史韩雍采纳了王佐的治乱方案施行后，地方遂告平靖。
明成化五年（1469年），母亲病故，王佐奔丧回家。成化十年（1475年），王佐任福建邵武府同知。在任期间，府属泰宁县发生盗乱，佥事张懋巡行至郡，饬令王佐查察盗情。王佐说：“现在盗势猖狂，如果急攻，必定誓死抗拒，不如采取安抚之策，诱劝投降，以分化贼势。”结果，王佐招降盗贼党羽数十人，余众溃散，境内得以安定。
成化十六年（1480年）王佐调充福建乡考试官，一直到弘治二年（1489年），后改任江西临江府同知。王佐从政二十余年，辗转于三府之间，没有升迁。但是他勤勤恳恳，为老百姓办事，既不趋炎附势，又不阿谀求荣，政绩廉明，士民爱戴，有“仁明司马”之称，故“所居民爱，所去民思”。他每一离任，当地人民就修建生祠来纪念。
王佐晚年回家后，与同县致仕训导谢宁、国子监学生王锡、隐士王政等人为密友，经常互相往访，或谈论诗书，或优游山林，怡然自得。为了修身养性，陶冶情操，他从外地买回400多种花卉，种植在桐乡书院左边，称为聚景园。写下了优雅有趣的回文诗4首。
明正德六年（1511年），王佐奉郡守王子成之命，与唐胄等聚集东岳祠（府城东北0.5公里）编修《府志》。因对一些历史问题看法不一致，王佐仅仅写了一篇《东岳行祠会修志序》便告归。这次修志拖延了十年，正德十六年（1512年）唐胄（海南琼山人）才修成《琼台志》44卷。王佐先写的《琼台外纪》一书，几乎全被唐胄录入（琼台志）。
明正德七年（1512年），王佐在家逝世。享年84岁。
王佐的主要著作有《鸡肋集》《经籍目略》《琼台外纪》《庚申录》《原教篇》《金川玉屑集》《珠崖表录》等。
《鸡助集》和《琼台外纪》是王佐的代表作。《鸡助集》有诗302首，杂文82篇，是他著作中的精华。《琼台外纪》是一部地方志书，记录了海南的风土人情，地理山川等掌故。《琼崖表录》是王佐写给皇帝的奏章，陈述珠崖的重要，指出汉弃珠崖、元设土舍的错误，语多恳切。他的诗，状物、写景，刻画入微；怀古抒情，清新隽永，多为爱国忧民之作。他的《天南星》中的“夫何生海南，而能济饥饱。八月风飕飕，闾阎菜色忧”和《鸭脚粟》中的“三月方告饥，催租如雷动。”“琼民百万家，菜色半分病，每到饥月来，此草司其命。”都是王佐关心人民疾苦的表现。《哀使君》《哀四义士》和《海外四逐客》等诗篇，则通过悼念宋末琼州安抚使赵与珞及四义士（谢明、谢富、冉安国、黄之杰）抗原殉节和怀念抗金名臣李纲、赵鼎等人，以表达他的爱国思想。王佐特别推崇胡铨，一连写了《澹庵井》《茉莉轩》《夜宿胡澹庵祠》等诗。其中以《茉莉轩》2首，词多激愤，在读书人中广为传诵。至于他的《菠萝蜜》《食槟榔白》《禽言九首》《鹧鸪媒》《桐乡夏景》《金鸡岭》《益智子》等诗篇，识者推为上品。
王佐被誉为海南四大才子（丘浚、海瑞、王佐、张岳崧）之一，尤以诗文见长，世称“吟绝”。
明代琼州府提督副使胡荣称赞王佐“博学多识，见道精审，故诗词温厚和平，文气光明正大，当比拟唐宋诸大家”。
明进士户部侍郎唐胄说：“《琼台外纪》一书，乃王桐乡先生精力所在”，又云：“其词之中易温雅，气之光明隽伟，当比拟于古诸大家”。
明朝进士、文渊阁大学士丘濬说：“所有从学者，尤以王桐乡为最。”
现代诗人田汉评价说：“王桐乡，为民请命之事，爱国惠民之诗，当堪弘扬。”
时任中共海南省委书记的许士杰也曾题赞诗，“不趋权势不矜骄，嗜读诗书志贯霄;鸡肋自谦多趣味，关心民瘼永心焦。”
现代文豪郭沫若（四川乐山人）称赞他为爱国诗人。
